[Будь-здоров! 2] Одержимые смертью. Ученые взломали код раковой опухоли
[Будь-здоров! 2] Одержимые смертью. Ученые взломали код раковой опухоли
приветствует Вас!
Приветствую, Будь-здоров!
Одержимые смертью. Ученые взломали код раковой опухоли
Всем известно, что рак - это злокачественная опухоль, которая образуется
из-за неконтролируемого деления клеток. Раковая опухоль - таинственный и
сложный организм. Недавно исследователи из Массачусетского технологического
института и Гарвардского университета смогли проникнуть буквально в сердце
врага - в геном раковой опухоли. <Лента.ру> рассказывает о том, что им
удалось узнать.
Раковую опухоль можно представить в виде сложной экосистемы, внутри которой
обитают различные типы клеток, включая малигнизированные (злокачественные),
иммунные и клетки соединительной ткани, например, участвующие в заживлении
ран фибробласты. В своей работе исследователи поставили перед собой задачу
выяснить, какие функции выполняют различные типы клеток и как они влияют на
поведение раковой опухоли.
Именно из-за того, что в опухоли много разных клеток, ее так трудно лечить.
Однако потенциально это могло бы служить инструментом, способным помочь
справиться с болезнью, например различные по своей эффективности таргетные
терапии и иммунотерапии, применяемые при лечении злокачественной меланомы.
Ингибиторы иммунных контрольных точек остаются одним из самых успешных
методов борьбы с метастазирующим раком.
Ингибиторы контрольной точки взламывают защиту опухоли от иммунной системы.
Т-лимфоциты патрулируют организм в поисках болезнетворных организмов или
дефектных клеток. Сталкиваясь с другой клеткой, они проверяют, есть ли на ее
поверхности определенные белки, свидетельствующие о том, что клетка
нормальная, здоровая. Если белки характерны для инфицированной или раковой
клетки, лимфоцит атакует и уничтожает ее. В то же время иммунная система
производит ряд молекул - иммунных контрольных точек, призванных
предотвратить нападение лимфоцитов на здоровые ткани организма.
Опухолевые клетки зачастую обладают белками, которые играют роль <красной
тряпки> для иммунитета. Однако иногда они способны притворяться нормальными,
здоровыми клетками, делая разоблачающие их белки недоступными для
Т-лимфоцитов. Недавние исследования показали, что раковые клетки часто
используют белки PD-L1 - иммунные контрольные точки, позволяющие обмануть
иммунную систему и избежать ее атаки. Только специальные ингибиторы
блокируют контрольные точки и позволяют лимфоцитам эффективнее сражаться со
злокачественной опухолью.
Другой вид терапии - таргетный - основан на препаратах, нацеленных на
клетки-мишени с определенными свойствами. Например, мутация V600E в гене
BRAF, представляющая собой замену аминокислоты валина на глутаминовую
кислоту в 600-м положении, приводит к экспрессии измененной BRAF-киназы,
которая контролирует MAPK/ERK путь. Это вызывает неконтролируемый рост
опухолевых клеток меланомы и активирует формирование новых кровеносных
сосудов. Специальные таргетные препараты, ингибирующие активность
BRAF-киназы, позволяют повысить выживаемость пациентов, однако фактически
все раковые опухоли впоследствии развивают невосприимчивость к лекарствам.
Кроме того, нет таргетной терапии для пациентов, чьи опухоли не обладают
мутацией в гене BRAF.
Профили экспрессии генов, по которым можно отличить злокачественные и
доброкачественные клетки раковой опухоли.
Рисунок: Itay Tirosh et al. / Broad Institute of MIT and Harvard
Профили экспрессии генов, по которым можно отличить злокачественные и
доброкачественные клетки раковой опухоли.
В своей статье исследователи подчеркивают, что следующее поколение лекарств
против рака должно учитывать такие параметры опухоли, как, например, ее
злокачественность, иммунный статус, а также экологические условия, в которых
существуют ее клетки. В идеале перед лечением необходимо выяснить, из каких
компонентов состоит опухоль, определить клеточные сигнальные пути,
отвечающие за ее формирование и развитие, выделить популяции клеток,
устойчивых к лекарствам, а также клеток, по которым можно определить,
насколько действенен тот или иной вид терапии. Такую, казалось бы,
неподъемную задачу могут осилить только геномные исследования, направленные
на расшифровку ДНК и генных транскриптов.
Генные транскрипты - главные информаторы того, что происходит внутри клеток.
Это продукты активных генов, представляющие собой молекулы РНК и участвующие
либо в синтезе белка, либо в регуляции других генов. Геномный подход
позволяет ученым определить, какие гены задействованы в жизни сотен и тысяч
раковых клеток. Генетики проанализировали РНК-последовательности, чтобы
изучить доброкачественные и злокачественные элементы опухоли, а также
определить, что поддерживает существование рака.
Скорость клеточного цикла отдельных раковых клеток в различных опухолях (А),
их размножение (В) и активность связанных с клеточным циклом генов.
Рисунок: Itay Tirosh et al. / Broad Institute of MIT and Harvard
Скорость клеточного цикла отдельных раковых клеток в различных опухолях (А),
их размножение (В) и активность связанных с клеточным циклом генов.
Были получены профили экспрессии ДНК - вся совокупность генных продуктов -
из 4645 злокачественных, иммунных и стромальных клеток, выделенных из 19
опухолей меланомы. Некоторые из клеток принадлежали метастазам, проникшим в
такие ткани, как лимфатические узлы или селезенку, а также в мышечные,
подкожные ткани и желудочно-кишечный тракт. Четыре меланомы имели мутации в
BRAF-гене, пять - в другом онкогене NRAS, который также отвечает за рост и
деление клеток. Восемь меланом обладали немутантными BRAF/NRAS-генами.
Образцы меланомы, извлеченные посредством биопсии, поместили в специальную
суспензию, которая предотвращала разрушение РНК. Затем клетки распределили
по двум категориям: иммунные и неиммунные. Из каждой клетки выделили
РНК-транскрипты и с помощью фермента, называемого обратной транскриптазой,
конвертировали в ДНК. Эта ДНК обрабатывалась специальным образом для
получения пригодных для секвенирования последовательностей (библиотеки
сиквенсов). Сама расшифровка последовательностей проводилась с
использованием методов высокопроизводительного параллельного секвенирования,
позволяющих прочитать миллиарды нуклеотидов в день. Всего были определены
4659 генов для злокачественных клеток и 3438 - для иммунных клеток.
Активность генов лекарственной устойчивости в различных опухолях.
Рисунок: Itay Tirosh et al. / Broad Institute of MIT and Harvard
Активность генов лекарственной устойчивости в различных опухолях.
На основе этой информации ученые определили типы клеток, присутствующих в
опухоли. Обнаружили, что, во-первых, некоторые злокачественные клетки были
анеуплоидными, то есть с <неправильным> числом хромосом. Во-вторых,
выяснилось, что по своим генетическим характеристикам малигнизированные
клетки в каждой опухоли формировали отдельные группы с различной генной
активностью. В то же время нормальные клетки в различных опухолях обладали
схожими ДНК-профилями и включали в себя T-клетки, B-клетки, макрофаги и
фибробласты.
Интересно, что раковые клетки отличались активностью генов, связанных с
клеточным циклом. Из-за этого некоторые опухоли росли быстрее, другие -
медленнее. В другом случае злокачественные клетки одной из меланом были
разными в зависимости только от своего местоположения в ней. Одна из групп
клеток представляла собой своего рода <ядро> с активными генами,
участвующими во всех основных онкогенных и сопутствующих процессах, включая
воспалительные реакции, стресс и сигнальные пути, провоцирующие устойчивость
к лекарствам.
В целом результаты показывают, что меланома еще до применения терапии может
обладать популяцией клеток, устойчивой к таргетным препаратам. Установлено,
что в них активен ген MITF, который кодирует соединение, участвующее в
обеспечении выживания опухоли. Кроме того, присутствовали AXL и NGFR -
маркеры, указывающие на устойчивость клеток к таргетной терапии.
Исследователи проверили, как эти клетки реагируют на ингибиторы, и выяснили,
что после их применения гены невосприимчивости сильно увеличивают свою
активность.
Жизнь опухоли поддерживают не только злокачественные клетки, но и
доброкачественные - они формируют микросреду, обеспечивающую рост и развитие
всей клеточной массы. По составу <безобидных> клеток можно судить о
разнообразии их <плохих> сородичей. Например, изобилие фибробластов связано
с высокой долей клеток с активными AXL-маркерами. Кроме того, опухоль может
быть в буквальном смысле пропитана T-лимфоцитами, по которым можно
предсказать эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек. В
нормальных условиях лимфоциты должны контролировать рост меланомы, однако
опухоль, как правило, оказывается невосприимчивой к ним. Чтобы обойти эту
проблему, медики подавляют у T-клеток специальные рецепторы, ошибочно
воспринимающие опухоль за нормальную ткань. Однако до сих пор не было
маркеров, позволяющих предсказать эффективность такой терапии.
Проанализировав генные профили T-клеток, ученые выявили несколько генов,
способных кодировать белки-рецепторы, устойчивые к подавлению ингибиторами.
Наличие клеток с такими активными генами может служить показанием к другим
видам иммунной терапии.
Исследователи подчеркивают, что полученные ими результаты - только начало
обширных исследований раковых опухолей как сложных систем взаимодействующих
клеток и их генов. Геномным методам при этом предстоит играть ведущую роль,
поскольку они позволяют выявить генетические программы развития и
устойчивости к лечению, а также разработать действенные методы, которые
могут их нарушить.
Источник: lenta.ru
Вместо P.P.S.
Рабинович спрашивает у своего адвоката: -- Семен Маркович, что вы скажете,
если я перед самым началом процесса пошлю судье домой большого жирного гуся
и приложу свою визитную карточку? -- Яша, вы с ума сошли! Это же попытка
подкупа, вы тут же проиграете процесс! Процесс завершился. Рабинович выиграл
дело. Сияя, он подходит к адвокату и сообщает: -- Семен Маркович, на этот
раз я не последовал вашему совету и все-таки послал судье гуся. -- Не может
этого быть! -- Может. Только я приложил к нему визитную карточку моего
противника.
С наилучшими пожеланиями,
Иваныч.
Сайт в Интернете:
www.kranimed.tlst.ru
