[Будь-здоров! 2] Неизлечимое генетическое заболевание помогли победить вирусы
[Будь-здоров! 2] Неизлечимое генетическое заболевание помогли победить вирусы
приветствует Вас!
Бог не помог
Неизлечимое генетическое заболевание помогли победить вирусы
Дэвид Веттер, родившийся в 1971 году, страдал редким генетическим
заболеванием - <синдромом мальчика в пузыре>. У Дэвида почти полностью
отсутствовала иммунная система, защищающая от патогенных микробов и вирусов.
До сих пор врачи могли лишь продлить жизнь таким детям, однако 20 апреля в
журнале Science Translational Medicine вышла статья, впервые описывающая
методику почти полного излечения от страшного иммунодефицита. <Лента.ру>
рассказывает подробности о перспективах спасения <детей из пузырей>.
Этот синдром имеет и другое название: <тяжелый комбинированный
иммунодефицит,> или ТКИД. Заболевание может быть вызвано несколькими
причинами. Одна из них - мутация гена в Х-хромосоме - IL2RG. Поврежденный
ген в норме кодирует белковую последовательность, так называемую гамма-цепь,
являющуюся составной частью сразу нескольких сложных белков -
интерлейкиновых рецепторов.
Чем же так важны интерлейкиновые рецепторы? Фактически они ключевое звено в
цепи механизмов, приводящих иммунную систему в боевую готовность. Иными
словами, они участвуют в запуске реакций воспаления и иммунного ответа.
Кратко проследим за тем, как это работает. Необходимо, чтобы сначала
специальные клетки - Т-хелперы - распознали чужеродные антигены, вещества,
представляющие собой части микробов, вирусов и других патогенов. После этого
T-клетки начинают синтезировать и выделять цитокины - информационные
молекулы, передающие сигнал другим иммунным клеткам. К цитокинам принадлежат
интерлейкины, которые как раз и связываются с интерлейкиновыми рецепторами
на мембранах T- и B-лимфоцитов, играющих важные роли в функционировании
иммунной системы. Таким образом, интерлейкины регулируют рост и развитие
важных для иммунитета клеток, а также активируют у B-лимфоцитов синтез
антител - молекул, которые связываются с антигенами и делают патогены более
уязвимыми к иммунитету. Но из-за мутировавшего гена IL2RG интерлейкины
оказываются бесполезными.
Изолятор для ребенка с тяжелым иммунодефицитом разработали инженеры NASA
Фото: Baylor College of Medicine Photo Archives
Родители Дэвида уже потеряли одного ребенка: мальчик умер в семимесячном
возрасте из-за того же самого заболевания. Семейная пара играла бы в
грустную версию игры <орел или решка> при каждой попытке стать родителями:
сын мог унаследовать от матери поврежденный ген с 50-процентной
вероятностью. Однако специалисты заверили Веттеров, что в том случае, если у
них родится еще один ребенок с ТКИД, его поместят в стерильный изолятор до
операции по пересадке костного мозга от старшей сестры. Пару не испугала
возможность рождения ребенка-инвалида, поэтому они решились на третью
беременность.
Для лечения тяжелого иммунодефицита ранее применяли гаплоидентичную
трансплантацию кроветворных (гемопоэтических) стволовых клеток, что
позволяло существенно продлить жизнь больным детям. Слово <гаплоидентичный>
означает, что в качестве донора выступает один из родственников. Проблема в
том, что хотя донорные T-клетки приживаются и работают так, как надо, у двух
третей таких пациентов продолжают отсутствовать производящие антитела
B-клетки и естественные киллеры - лимфоциты, обладающие оружием против
раковых и инфицированных вирусами клеток. Трансплантированные стволовые
клетки не приживаются у детей старшего возраста, что связано с возрастными
повреждениями тимуса - органа, который обеспечивает организм T-клетками.
Когда родился Дэвид Веттер, он, как и его брат, оказался болен ТКИД. Планы
врачей по пересадке костного мозга нарушило одно обстоятельство: костный
мозг сестры оказался несовместим с тканями тела новорожденного. Никто не мог
предусмотреть такой исход. Мальчик оказался пленником стерильного пузыря.
Все вещи, прежде чем попасть в стерильный <дом> Дэвида, проходили тщательную
дезинфекцию. Его крестили очищенной святой водой. В пузыре он играл, учился
и рос, и лишь через шесть лет после рождения, в 1977 году, смог покинуть
изолятор - в скафандре стоимостью 50 тысяч долларов, созданном специалистами
НАСА.
Дэвид Веттер в специальном изолированном скафандре для прогулок
Фото: Baylor College of Medicine Photo Archives
В 1983 году родители мальчика все же решились на операцию по пересадке
костного мозга от сестры Дэвида - за время жизни Веттера были проведены
успешные исследования по трансплантации несовместимых биологических
материалов. Операция прошла успешно, и у Дэвида появилась надежда на
нормальную жизнь. Однако врачи упустили тот факт, что ткани сестры были
заражены невыявленным герпетическим вирусом Эпштейна - Барр, который
размножился в организме мальчика и привел к появлению нескольких сотен
злокачественных опухолей. В 1984 году Дэвид Веттер умер от лейкемии.
Дэвид Веттер был не единственным ребенком с тяжелым иммунодефицитом, пусть и
самым известным. Несмотря на неудачу, прогремевшую на весь мир, ученые
продолжали разрабатывать новые методы эффективной терапии заболевания, чтобы
спасти других изолированных от мира детей.
Реклама
Закрыть
Кроме трансплантации костного мозга, существует гамма-ретровирусная терапия.
Лечебный ген вводят в ДНК с помощью мертвых вирусов, которые инфицируют
клетку, но не могут разрушить ее, размножаться и заражать соседние. Ген
встраивается в хромосому и заменяет собой поврежденный IL2RG. Впервые такая
терапия была проведена в 1990 году четырехлетней пациентке Ашанти де Сильва.
Однако у этого подхода оказался существенный недостаток: фрагмент вирусной
ДНК, попадающий в хромосому, мог аномально активировать ближайшие гены,
которые в некоторых случаях оказывались онкогенами. Это провоцировало
развитие лейкемии примерно у половины пациентов. Ученые борются с
нежелательным эффектом, используя в гамма-ретровирусах специальный фрагмент
ДНК, который позволяет гену встроиться в хромосому подальше от онкогенов.
В последнее время вместо гамма-ретровирусов предложено использовать
лентивирусные векторы. Их создают из лентивирусов, которые способны
доставлять большое количество генетического материала в клетку хозяина,
размножаются в неделящихся клетках (что отличает их от гамма-ретровирусов,
которые проникают в ядра только делящихся клеток) и не вызывают сильной
реакции иммунной системы. Еще одним их достоинством является то, что
лентивирусные векторы не встраиваются вблизи онкогенов. Терапия на их основе
успешно применяется для лечения иммунодефицита Вискотта-Олдрича и
метахроматической лейкодистрофии.
Скафандр стоимостью 50 тысяч долларов разработали специалисты НАСА
Фото: Texas Children's Hospital / AP
Американские ученые из Национального института аллергии и инфекционных
заболеваний (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) и
Национального института здоровья (National Institutes of Health) вместе с
врачами из Детского исследовательского госпиталя Иуды Фаддея (St. Jude
Children's Research Hospital) усовершенствовали лентивирусные векторы для
доставки гена, кодирующего гамма-цепь, которая отсутствует у больных с
тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Первичные клинические исследования
на лабораторных животных продемонстрировали безопасность и эффективность
вектора, поэтому специалисты решились на следующий шаг: использовали
лентивирусы для лечения пяти пациентов с SCID-X1 в возрасте от 7 до 23 лет,
которым ранее были безуспешно трансплантированы стволовые кроветворные
клетки.
В чем усовершенствование генной терапии? Во-первых, лентивирусные векторы,
используемые в исследованиях, - самоинактивирующиеся. Иными словами, они не
способны синтезировать вирусную РНК, зато успешно встраивают в хромосому
нужный ген. Во-вторых, встраиваемые фрагменты содержат инсуляторы - участки,
которые не допускают взаимодействия лечебного гена с другими регионами ДНК,
где могут находиться онкогены. Это позволяет предотвратить их нежелательную
активацию и снизить риск развития лейкемии до минимума.
Лентивирусные векторы использовали для <заражения> культуры кроветворных
стволовых клеток, которые были извлечены у пациентов, а затем, уже
модифицированные, возвращены обратно. Кроме того, исследователи впервые в
истории генной терапии SCID-X1 провели дополнительную процедуру -
кондиционирование бусульфаном, цитостатическим препаратом, который разрушает
клетки старого костного мозга и позволяет новым стволовым клеткам с
исправленным геном прижиться к кроветворным тканям пациентов и исправно
функционировать.
Подготовка к трансплантации костного мозга
Все пациенты имели хронические вирусные инфекции, включая папилломы и другие
проблемы, связанные с иммунодефицитом. После двух лет лентивирусной генной
терапии организм первых двоих пациентов старшего возраста стал производить
больше иммунных клеток, в том числе T-, B-лимфоциты и естественные киллеры.
Генная терапия также привела к выработке антител в ответ на вакцинацию.
Исправленный ген оказался устойчив в популяции различных иммунных клеток и
сохранился в 13-55 процентах T-клеток, 38 процентах B-клеток, 56-76
процентах естественных киллеров и 9-10 процентах клеток костного мозга.
Такая высокая эффективность генетической коррекции у пациентов с SCID-X1
была достигнута впервые.
Здоровье пациентов также улучшилось: смягчились симптомы хронических
вирусных инфекций, наблюдалась прибавка в весе, улучшился аппетит. Врачи
прекратили пожизненную терапию внутривенного введения иммуноглобулинов,
которую обычно применяют при иммунодефицитных состояниях. Однако не обошлось
и без несчастий: один из пациентов умер в результате существовавшего
повреждения легких, что подчеркивает необходимость раннего вмешательства, до
возникновения в организме необратимых нарушений.
В пользу новой терапии говорит и то, что до сих пор не были обнаружены
признаки появления раковых клеток. По словам ученых, этот тип лентивирусного
лечения поможет улучшить функционирование подавленной иммунной системы и
даже полностью восстановить ее, что позволит спасти людей, находящихся на
грани смерти. Дети, которые с рождения вынуждены жить в стерильных боксах и
изоляторах-пузырях, теперь смогут дышать обычным воздухом, обнимать родных и
прикасаться к другим людям.
Источник: lenta.ru
Вместо P.P.S.
Только у нас фраза "Нажрался" не означает "Переел".
С наилучшими пожеланиями,
Збруч.
