[Будь-здоров! 2] Вечная молодость: как обмануть гены старости
[Будь-здоров! 2] Вечная молодость: как обмануть гены старости
приветствует Вас!
Ученые выявили больше тысячи генов, связанных с процессом старения.
Воздействие на них позволяет продлевать жизнь. Пока у лабораторных животных
Генетика старения и продолжительности жизни является одной из
фундаментальных дисциплин в исследовании процессов старения. Собственно, с
нее и начались успехи в биологии старения, поскольку в начале 1990-х годов
Синтия Кеньон из Университета Южной Калифорнии (США) показала, что мутация
всего лишь в одном гене у модельного животного - круглого червя-нематоды C.
elegans - приводит к увеличению продолжительности его жизни в 2 раза. Этот
факт позволил многим исследователям поверить, что старение действительно
можно существенно замедлить и сделать это возможно уже здесь и сейчас.
С тех пор исследования продолжались, к нематодам добавились другие модельные
животные: плодовые мушки дрозофилы (излюбленный и хорошо изученный
генетиками объект) и мыши. Благодаря использованию методов трансгенеза, все
они тоже стали активно использоваться в исследованиях генетики старения.
Если в эксперименте Синтии Кеньон имела место мутация, выключающая
активность продукта определенного гена, то трансгенез позволяет исследовать,
как, наоборот, активация дополнительных копий определенных генов способна
влиять на продолжительность жизни и скорость старения.
И здесь самой удобной модельной системой оказались как раз плодовые мушки
дрозофилы, поскольку продолжительность их жизни очень невелика.
Эксперименты с ними позволили открыть десятки генов продолжительности жизни.
Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем
связаны с регуляцией метаболизма и реагированием клетки на недостаток
нутриентов. Нутриенты - это питательные вещества, например аминокислоты,
которые нужны для построения клеточных белков, обеспечивающих нашу
жизнедеятельность. Гены, связанные с детекцией нутриентов, кодируют, прежде
всего, различные киназы (разновидность ферментов. -Forbes), которые
активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом из-за
интенсификации метаболизма возрастает число ошибок, клетка быстрее стареет,
и организм в целом - тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции
метаболизма и ускоряющих его, приводят к замедлению старения и увеличению
продолжительности жизни.
В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в
центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке
запускают процессы синтеза белка, и в конечном итоге - роста и деления
клеток. Но при этом данная киназа выключает за ненадобностью механизмы
очищения клетки от внутриклеточного мусора. Аутофагия - это явление, когда
клетка сама себя начинает переваривать, уничтожая прежде всего поврежденные
митохондрии и агрегаты белков. Тем самым замедляется старение. А когда
питательных веществ у клетки достаточно, ей энергозатратный процесс
самопереваривания включать не нужно. Поэтому процесс старения ускоряется.
Выключение киназы mTOR посредством мутации или фармакологического
ингибирования (замедления) приводит к активации аутофагии и замедлению
старения. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена
или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта
данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то
ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот
продукт гена был задействован в процессе старения, то мы получаем замедление
старения.
Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в
репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков
теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, белки в ней сбиваются в
агрегаты, что не позволяет им выполнять какую-то функцию. В результате
замедляется жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к
ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые
растаскивают эти агрегаты или отправляют их на утилизацию (аутофагия).
Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных,
таких как дрозофила, нематода, то в настоящее время все чаще проводятся
более дорогие и длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на
мышах. Мыши - это уже млекопитающие, эволюционно они близки к людям,
поэтому такие исследования особенно ценны. Вот только эксперименты с мышами
длятся целые годы. Зато результаты таких исследований, по сути, являются
доклиническими испытаниями, результаты которых можно пытаться применять в
медицинской практике.
Если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при
нормальном старении, в том числе и в человеческом организме.
Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества,
ингибирующие функцию продукта, предположим, старение-ассоциированного гена
или, наоборот, выключающие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический
путь, который ведет в конечном итоге к созданию геропротекторов -
фармакологических препаратов, замедляющих старение.
Однако на подходе уже и генная терапия, когда мы сможем управлять функцией
гена в организме человека, внося, например, дополнительную копию и
активизируя ее в какой-то ткани-мишени. С помощью генно-терапевтического
подхода мы сможем замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть
атеросклероз, замедлить сердечную недостаточность, бороться с болезнью
Альцгеймера или Паркинсона. Именно сердечно-сосудистые, метаболические и
нейродегенеративные возрастные болезни являются основными причинами
смертности на сегодняшний день.
Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет
позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением
и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны
фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет
в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И было
показано, что добавление рапамицина способно приводить к увеличению
продолжительности жизни у мышей до 25%. Кроме того, эксперименты Синтии
Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K могут приводить
к увеличению продолжительности жизни вдвое. А наши эксперименты уже на
дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к
20%-ному увеличению продолжительности жизни. Это, конечно, не увеличение в
разы, но, тем не менее, наши фармакологические эффекты воспроизводят
генетический подход, что вселяет надежду на их применение в будущих
лекарствах.
Ингибиторы циклооксигеназ (ферментов, которые участвуют в процессах
воспаления), такие как аспирин, ибупрофен - тоже являются, по-видимому,
потенциальными геропротекторами и, замедляя процесс старения, увеличивают
продолжительность жизни в модельных экспериментах. Геропротекторный эффект
ибупрофена был выявлен международной командой исследователей из
Вашингтонского университета, Института старения Бака и нашей группой
одновременно на трех модельных организмах, что вселяет надежду на
универсальность этого эффекта и его применение в медицине. Спектр таких
препаратов сейчас существенно расширяется.
К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все
регулируются какими-то веществами, но здесь может помочь генная терапия. Уже
есть два исследования на мышах, когда с помощью генной терапии
продолжительность их жизни увеличивалась на 22%. И еще один эксперимент
показал, что введение гена теломеразы (дополнительной копии гена фермента,
достраивающего концы хромосом) тоже очень существенно продлевало жизнь
мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в
перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.
Источник: www.forbes.ru
Вместо P.P.S.
Стоите вы на правильном пути. Стоите вы, а надо бы идти...
С наилучшими пожеланиями,
Збруч.
