ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЭФФЕКТИВНЫ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ.
К удивлению исследователей Национального института по изучению
человеческого генома США (NHGRI) в ходе лабораторных исследований
экспериментальные противоопухолевые ЛС (лекарственные средства - БК)
оказались эффективными для лечения генетического заболевания, вызывающего
преждевременное старение. Препараты, известные под названием <ингибиторы
фарнезилтрансферазы> (FTI), и предназначенные для борьбы с миелоидной
лейкемией, нейрофиброматозами и другими заболеваниями, возможно, могут
применяться для лечения детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда.
В настоящее время это заболевание не лечится. Больные дети рождаются с
нормальным внешним видом, но по мере взросления у них рано начинают
наблюдаться признаки старения - выпадение волос, морщины и потеря веса,
а также развиваются сердечно-сосудистые заболевания. Дети умирают
от инфаркта или инсульта в возрасте около 12 лет.
По словам ученых, FTI способны <исправлять> аномальное строение
ядра клеток, что, как предполагают, является причиной заболевания.
Опубликовано: Recipe, 17/02/2006
Источник : Фармацевтический вестник (http://fv.bionika.ru/), 06/09/2005
Комментарий БК:
1. Онкология и геронтология имеют много общего в своих механизмах.
Поэтому многие тайны геронтологии могут лежать в области онкологии.
2. Синдром преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда - следствие
мутации одного гена, приводящей к деформации клеточного ядра.
Ингибиторы фермента фарнезилтрансферазы (FTI) препятствуют этой
деформации ядра и несколько смягчают действие исходного гена а,
следовательно, признаки преждевременного старения.
3. Значит, получается, что фермент фарнезилтрансфераза, способствует
этой деформации клеточного ядра и признакам преждевременного
старения . Попытаемся разобраться, в чем здесь может быть суть дела.
4. Известно, что фермент фарнезилтрансфераза обеспечивает присоединение
особых белков Ras к клеточной мембране. Фарнезилирование является
неотъемлемой частью процесса активации этого сигнального пути -
ras-белка. Соответственно ингибирование фермента фарнезилтрансферазы
способствует сохранению данного белка в неактивной форме. Значит,
подавление активности этого фермента (его ингибиция) приводит
к нарушению прикрепления этих белков к клеточной мембране. Но
известно, что RAS - это группа белков, которые обычно стимулируют
деление клетки. Во многих злокачественных опухолях наблюдается
повышенная концентрация этих белков. Часто, но не всегда причиной
активизации этих генов в опухолях служат мутации в них.
Следовательно, ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) должны
блокировать деление клеток.
5. Кстати говоря, такие известные противоопухолевые препараты как арглабин
из Казахстана и американский таксол сделаны на основе трав (особых
сортов травы полыни и коры дерева тиссы соответственно). Правда,
механизм их действия разный. Так, таксол вызывает стабилизацию
полимерной структуры тубулина (входит в состав митотического
волокна) - отсюда и цитостатический эффект (блокада деления клеток)
и антиметастатический (влияя на цитоскелет, ограничивает
подвижность клеток) и нейротоксическое - все аксоны (длинный отросток
нервной клетки - БК) держатся на тубулиновом матриксе.
Арглабин может косвенно мешать работе RAS-белков (т.е. блокировать
идущий от них сигнал, стимулирующий деление клетки), связывая фермент
фарнезилтрансферазу, действие которого необходимо для перевода этих
белков в активное состояние. Исходя из механизма действия арглабина
и подобных ему, наиболее активны они должен были быть в отношении
гематологических и тех опухолей, где высока экспрессия гена ras.
6. Однако при проведении клинических исследований ингибиторов
фарнезилтрансферазы (не менее мощных, чем арглабин) при лечении ряда
злокачественных опухолей с повышенной экспрессией RAS -белков
в большинстве случаев никакого ощутимого противоопухолевого эффекта
не наблюдалось, поскольку выяснилось, что RAS-белки могут переходить
в активное состояние и без помощи этого фермента
7. Зато обнаружился определенный эффект этих препаратов при лечении
некоторых других опухолей, в первую очередь рака молочной железы,
при котором экспрессия RAS-белков встречается нечасто, но зато
относительно часто наблюдается повышенная экспрессия белков семейства
Rho, которым для перехода в активное состояние необходима именно
фарнезилтрансфераза.
8. Здесь, я сделаю маленькое отступление. На примере п.6, 7, 10 и 15 четко
видно, почему не может быть единого для всех раковых опухолей
лекарства - каждый тип опухолей активируется за счет перехода в
активное состояние особых, специфических только для даного типа
опухолей белков. При этом эта активация может идти как за счет
особых ферментов, так и без них. Речь здесь, конечно, не идет о
таких методах лечения "как отсечение головы при головной боли"
типа R-ген- или химиотерапии -:).
9. Известно, что мутации гена ras, ответственные за активацию
регуляторного белка Ras, выявляются примерно в 30% опухолей человека.
Как правило, это приводит к стимуляции пролиферации опухолевых клеток
и подавлению их апоптоза . Больные с мутациями гена ras обычно хуже
поддаются лечению химиопрепаратами и имеют более неблагоприятный
прогноз по сравнению с больными без мутаций ras. Белок Ras участвует
в передаче внутриклеточных регуляторных сигналов только в том случае,
когда он локализован на внутренней стороне цитоплазматической
мембраны. Для того, чтобы достичь этого места, предшественник
белка Ras проходит этап процессинга (процесс перехода неактивных
форм в активные) с участием ферментов трансфераз. Оказалось, что
ингибиторы фарнезилтрансферазы способны подавлять активность
мутантной формы Ras-белка и частично подавлять рост опухолевых
клеток.
10. Американской компанией "Ortho Biotech Oncology" получен ингибитор
фарнезилтрансферазы ZarnestraR (R115777, tipifarnib). Из тестируемых
53 перевиваемых линий опухолевых клеток примерно 75% оказались
чувствительными к действию препарата R115777 . Причем наибольшая
чувствительность (наномолярные концентрации препарата) была
характерна для клеток, имеющих мутации генов H-ras или N-ras (всего
сейчас выявлено 3 разновидности ras-генов: К-ras, N-ras и H-ras).
11. При пероральном введении R115777 бестимусным животным с меланомой
человека (линия C32) отмечается выраженная индукция апоптоза
(клеточной гибели - БК) опухолевых клеток. В других предклинических
исследованиях in vivo ( в живом организме - БК) также было
зарегистрировано повышение апоптозных клеток рака молочной железы
после введения R115777, происходящее на фоне снижения
пролиферативной активности указанных клеток. Этот препарат показал
противоопухолевый эффект у больных раком молочной железы, толстого
кишечника и легкого. У больных, прошедших 4 и более курсов лечения
не выявлено значительного токсического действия. Наиболее частое
побочное действие - утомляемость, было выражено у 75% больных.
12. Препарат SarasarR (SCH 66336, lonafarnib; "Schering-Plough", США)
также относится к группе пероральных ингибиторов фарнезилтрансферазы.
Обработка SCH 66336 псевдонормальных фибробластов, трансформированных
геном H-ras, вызывает их апоптотическую гибель. При этом оказалось,
что ингибиторы других ферментов (киназ) существенно усиливали
активность ферментов (каспаз), отвечающих за апоптоз и
соответственно сам апоптоз. Более того, показано, что существуют
различия в эффектах ингибиторов фарнезилтрансферазы на клетки,
экспрессирующие разные формы белка Ras.
13. Дополнение к действию гена ras. Ключевую роль в онкогенезе играют
мутации протоонкогенов и генов опухолевых супрессоров. Одним из
протоонкогенов, наиболее часто активированных в самых различных
новообразованиях, является ген ras. Это объясняется тем, что продукт
гена ras - мембранно-связанная ГТФаза Ras - участвует в регуляции
деления, выживаемости и дифференцировки клеток.
В активную ГТФ-связанную форму белок Ras переходит как в случае
активации различных рецепторов клеточной поверхности, так и при
наличии онкогенных мутаций в гене ras в кодонах (участках ДНК - БК)
12,13 и 61 (например, в саркоме Харвея: c-Ha-ras). При этом
Ras-белок активирует несколько мишеней и запускает несколько
сигнальных каскадов. Из них лучше всего изучены пути
Ras - Raf/Erk и Ras -PI3K - PKB/Akt. Через эти каскады Ras-белки
участвует и в регуляции апоптоза - программируемой клеточной
гибели.
При наличии конститутивной экспрессии онкогенов ras
реализоваться могут как проапоптотические, так и антиапототические
сигналы (мишени Raf и PI3K соответственно). В частности, в
эпителиальных клетках онкогенный Ras-белок подавляет процесс
апоптоза, вызванного в ответ на открепление клеток от
внеклеточного матрикса. Кроме того, в некоторых случаях наличие
активной формы Ras-белков необходимо, чтобы индуцировать
дифференцировку клеток.
14. Правда, другой участник дискуссии считает, что каскад Ras-Raf (и
далее: Mek- ERK), равно как и Ras-PI3-Akt, передает отнюдь не
проапоптотический, а как раз пролиферативный сигнал. Тем не менее,
и он считает, что функции Ras-белков, действительно, не
ограничиваются стимуляцией пролиферации, но возможен
проапоптотический эффект Ras-белков, связанный с активизацией
генов Nore1А и RASSF1 (считается, что последние подавляют опухолевые
процессы - БК). Отсутствие апоптотического эффекта в опухолях
с гиперэкспрессией Ras-белков может быть связано, помимо прочего,
с инактивацией Nore1A и особенно RASSF1. В целом механизмы
предпочтительного связывания Ras-белков с той или иной мищенью
до конца не ясны. Попытки перенастроить Ras-белки на стимуляцию
исключительно проапоптотических каскадов пока не увенчались
успехом.
15. Чтобы не утомлять читателей, скажу следующее. Механизм внутриклеточной
передачи сигнала на деление или гибель(апоптоз) клетки многоэтапный и
клеточные сигнальные пути могут быть активированы или блокированы на
различных уровнях. Дальнейшие исследования новых типов ингибиторов
показали, что один и тот ингибитор мог быть эффективен при одном
типе опухолей и не эффективен при других. Например, несмотря на
то, что активирующие мутации ras-онкогена наблюдаются у 90%
больных раком поджелудочной железы и у 50% раком толстой кишки,
ни в одном из клинических исследований при этих заболеваниях не
была продемонстрирована эффективность ингибитора
фарнезилтрансферазы - типифарниба (R11577, Zarnestra). И в то же
время типифарниб оказался эффективным у больных раком молочной
железы, при котором ras-мутации встречаются лишь в 20-30% случаев.
Сейчас данный препарат и его аналоги изучаются в комбинациях
с различными химиотерапевтическими режимами при раке молочной
железы.
16. Оказалось, что отдельные ингибиторы опухолевых процессов были не
эффективны в опытах на животных, но показывали хорошие результаты
при клинических испытаниях на людях (часто бывает как раз
наоборот - БК). Это указывает на несовершенство методики отбора
препаратов в предклинических исследованиях, в которых существует
возможность не заметить эффективный противоопухолевый агент только
потому, что он не вызывает полные и/или частичные регрессии на
моделях у животных.
17. А теперь пусть любознательные читатели решают задачу - за счет каких
возможных механизмов происходит частичное блокирование развития
синдрома преждевременного старения при действии ингибиторов
фермента фарнезилтрансферазы?.
18. И последнее. Я так подробно остановился на данной проблеме, так как,
на мой взгляд, она может иметь самое прямое отношение к разгадке
молекулярных механизмов старения человека. Прошу извинения у
читателей за, возможно, чересчур научный стиль изложения.
Остается только добавить, что фактическую часть приведенного
материала по онкологии я взял из Форума Русского онкологического
портала. Кстати, неплохо было бы сделать такой же Русский
геронтологический портал. Отчасти ему соответствует сайт www.bessmertie.ru
Дмитрия Рязанова.
Этот дискуссионный лист существует при рассылке
"Продлись, продлись, очарованье жизни.."
http://subscribe.ru/catalog/science.health.ageing
Борис Кауров.
Авторские права охраняются.
