"Старение и антистарение" - Попытка лечения раннего генетического старения.
ИСПЫТАНО ПЕРВОЕ В МИРЕ ЛЕКАРСТВО ОТ
ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ.
Лекарство от страшной болезни - прогерии - успешно испытано на
лабораторных мышах.
Прогерия - редкая генетическая аномалия, ведущая к ускоренному старению и
преждевременной смерти - до сих пор считалась совершенно неизлечимой.
Группа американских ученых впервые добилась значительных успехов в лечении
прогерии (к сожалению, пока только у мышей), о чем сообщается в последнем
номере журнала Science.
Существует несколько разновидностей прогерии, самая тяжелая из
которых - так называемый синдром Хатчинсона-Гилфорда, или детская прогерия.
Больные этой страшной болезнью начинают стремительно стареть, не дожив и
до двух лет. К десяти годам они похожи на глубоких стариков (хотя рост их
обычно не превышает 1 м), а в возрасте 12-14 лет большинство из них умирает
от старческих инфарктов. Лишь единицы доживают до двадцатилетнего возраста.
По уровню умственного развития такие дети не уступают сверстникам, а часто и
опережают их. К счастью, болезнь эта очень редкая (один больной ребенок на
несколько миллионов; иллюстративный материал к этой болезни можно найти в
медицинском атласе: S.S.Gellis, M.Feingold. Atlas of Mental Retardation
Syndromes, 1968).
Причина болезни.
Редкость синдрома Хатчинсона-Гилфорда затрудняет его изучение. Тем не
менее в последние годы удалось установить, что основной причиной болезни
является мутация, меняющая структуру белка преламина А. Этот белок участвует
в создании <внутреннего каркаса> клеточных ядер. В клетках больных прогерией
ядерные оболочки сморщиваются, ядра приобретают неправильную форму. Такие
клетки не могут нормально делиться. В результате организм не только
перестает расти, но и теряет способность заменять отмирающие клетки новыми,
что и приводит к ускоренному старению.
У здоровых людей и животных белок преламин А перед тем, как приступить
к исполнению своих <обязанностей>, претерпевает ряд превращений. Сначала
специальный фермент фарнезилтрансфераза прикрепляет к одному из его концов
молекулу фарнезила. Затем фарнезилированный преламин А транспортируется в
ядро. Фарнезил, вероятно, служит чем-то вроде условного сигнала, благодаря
которому молекулы-транспортеры < понимают > , что данный белок должен быть
доставлен на внутреннюю сторону ядерной оболочки. Наконец, фермент
ZMPSTE24 отрезает у доставленного <по адресу> преламина А тот самый
кончик, к которому был приделан фарнезил. В результате получается < зрелый >
белок ламин А.
Нарушение любого из этих этапов чревато опасными последствиями. У
больных детской прогерией преламин А изменен таким образом, что фермент
ZMPSTE24 не может отрезать у него фарнезилированный кончик. В результате
белок, уже встроенный во внутренний каркас ядерной оболочки, остается
< недоделанным >, дефектным.
Как исправить генетическую аномалию?
К сожалению, способов заставить фермент ZMPSTE24 отрезать
фарнезилированный конец у измененного преламина А пока не найдено.
Из всех этапов созревания ламина А медицинскому вмешательству поддается
лишь этап фарнезилирования (когда к преламину прикрепляется фарнезил).
Эту операцию проделывает специальный фермент - фарнезилтрансфераза,
а активность почти любого фермента можно подавить при помощи специальных
лекарственных препаратов. Последствия такого вмешательства могут быть
двоякими. С одной стороны, преламин, возможно, будет менее эффективно
доставляться по месту своего назначения - на внутреннюю сторону ядерной
оболочки. Это плохо. С другой стороны, те молекулы преламина, которые
все-таки попадут, куда надо, будут нефарнезилированными, то есть более
похожими на нормальный <зрелый> преламин А. Это хорошо. Стало быть,
весь вопрос в том, какой из эффектов - положительный или отрицательный -
окажется сильнее.
То, что отрицательный эффект будет, ученые понимали заранее. Дело в
том, что вещества, мешающие работе фарнезилтрансферазы (farnesyltransferase
inhibitors, FTI) испытывались как возможное средство лечения рака: они
подавляют деление клеток. Но предварительные эксперименты с отдельными
клетками больных прогерией показали, что положительный эффект тоже есть:
применение FTI снижает деформацию ядерных оболочек. Информацию о
предварительных результатах экспериментов можно найти здесь.
Прогерию можно лечить! По крайней мере, у мышей.
И вот дело дошло до экспериментов на мышах. Опыты проводились на
искусственно выведенной линии мышей с отключенным геном ZMPSTE24.
Эти мыши, как и следовало ожидать, страдают ярко выраженной прогерией,
поскольку у них просто нет белка, способного отрезать фарнезилированные
концы преламина А. Результаты получились не идеальные, но все-таки весьма
обнадеживающие. Применение FTI хоть и не привело к полному исчезновению
симптомов прогерии, но очень сильно их ослабило. Без лечения мыши из данной
линии начинают умирать от старости в возрасте около 4 месяцев (для
сравнения, здоровые мыши живут до двух лет и более); лишь около половины
особей доживает до 20-и недельного возраста. Однако из 13 мышей с
отключенным геном ZMPSTE24, получавших лекарство (FTI), до 20 недель
не дожила лишь одна.
Мыши с отключенным геном ZMPSTE24 уже в возрасте 14 недель дряхлеют
настолько, что полностью теряют способность удерживаться в положении <вверх
тормашками>, уцепившись лапками за металлическую решетку. Половина мышей,
принимавших FTI, успешно справлялась с этим акробатическим трюком даже в
возрасте 20 недель.
В целом положительный эффект от лечения FTI у мышей, больных прогерией,
оказался явно сильнее отрицательного. Но если давать FTI здоровым мышам (у
которых ген ZMPSTE24 нормально работает), это приводит к замедлению роста.
Судя по всему, уже в ближайшем будущем врачи смогут заметно облегчить участь
несчастных детей, больных <детской прогерией>.
Александр Марков.
Опубликовано : www.svobodanews.ru, 22.03.06
Комментарий Бориса Каурова:
1. Это исследование показывает, как всего один ген может вызвать
целый комплекс изменений, приводящих к преждевременному старению.
И действует он на клеточном уровне - изменяет всего лишь строение
ядерной оболочки.
2. Но вопрос можно поставить шире - является ли ген прогерии, кодирующий
белок ламин А, геном старения человека. На мой взгляд, однозначно "да".
Другое дело, что он по механизму действия не является геном-
переключателем (тригером), переключающим развитие организма на
старение. В последнем выпуске (N 61) своей основной рассылки в
заочной дискуссии с А.Оловниковым о наличии генов старения, честно
говоря, я выпустил данное сообщение из вида в качестве доказательста
наличия генов старения, против которых категорически выступает
А.Оловников.
3. Возможно, данный механизм старения каким-то образом реализуется
и при "своевременной" старости человека. Только активация
соответствующего гена происходит на поздних этапах нашего
индивидуального развития (онтогенеза).
Этот дискуссионный лист существует при рассылке
"Продлись, продлись, очарованье жизни.."
http://subscribe.ru/catalog/science.health.ageing
Ведущий рассылки: Борис Кауров.
Авторские права охраняются.
