Туберкулостатики — сегодня и завтра

В. В. Маньковский, гл. врач тубдиспансера № 1 г. Харькова,
Е. Г. Щекина, науч. сотр. информационного центра «Лекинформ» при каф. фармакологии НФАУ, Т. М. Чернова, науч. сотр. ИФТ

Туберкулез как заболевание известен с древних времен, однако и сегодня он ежегодно уносит 2,9 млн человеческих жизней.

Туберкулез является социальной проблемой, отражающей прежде всего социально-экономический уровень жизни населения страны, а также степень развития здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения постоянно следит за ситуацией по эпидемическим и социально значимым заболеваниям в мире. Особо пристальное внимание уделяется туберкулезу. В последнее десятилетие ВОЗ была разработана и с успехом применяется в мире так называемая стратегия DOTS. Суть DOTS (Directly Observed Treatment Short-course) — строго контролируемое лечение коротким курсом химиотерапии. «DOTS является наиболее эффективным и доступным путем для того, чтобы остановить распространение туберкулеза в мире»,— пишет доктор Араха Кохи, директор Глобальной программы по борьбе с туберкулезом (Global TB Programme).

Ситуация с туберкулезом в Украине в последние годы вызывает серьезное беспокойство: с 1995 года в нашей стране официально зарегистрирована эпидемия туберкулеза, она постоянно прогрессирует. За 1999–2000 годы заболеваемость всеми формами туберкулеза увеличилась на 4,8%. Сегодня в Украине насчитывается более 650 тыс. больных туберкулезом, что составляет почти 1,5% всей численности населения страны. Из них у 123 тыс. — активная форма туберкулеза. По статистике в Украине ежедневно регистрируется 82 вновь заболевших туберкулезом, 30 больных умирает.

Проблема лечения туберкулеза должна быть поднята на уровень первоочередных общегосударственных задач. В законе Украины от 5 июля 2001 г. № 2586-III «Про боротьбу із захворюванням на туберкульоз» и Указе Президента Украины от 20 августа 2001 г. № 643/2001 «Про Національну програму боротьби із захворюванням на туберкульоз на 2002-2005 роки» указано, что одним из приоритетных направлений организации борьбы с туберкулезом должно стать повышение эффективности лечения с применением высокоэффективных средств химиотерапии.

Выраженной активностью в отношении M. tuberculosis обладает значительное количество препаратов, различных по происхождению, химической структуре и механизму действия. Противотуберкулезные лекарственные препараты не только угнетают размножение и развитие микобактерий туберкулеза, но и приводят их к гибели.

К противотуберкулезным лекарственным средствам относятся синтетические (изониазид, этамбутол, натрия пара-аминосалицилат, бепаск, этионамид, протионамид, пиразинамид), антибиотики (рифампицин, циклосерин, канамицин, флоримицин, стрептомицин) и фторхинолоны (ломефлоксацин).

Антибиотики и фторхинолоны, применяемые для лечения туберкулеза, характеризуются широким спектром действия, а синтетические препараты — узким, т. е. действуют только на микобактерии туберкулеза.

В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов.

Группу средств для лечения туберкулеза можно подразделить на две подгруппы:

• основные препараты (I ряда) — изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол.
• резервные препараты (II ряда) — фтивазид, опиниазид, метазид, салюзид, канамицин, флоримицин, этионамид, протионамид, стрептосалюзид, пасомицин, тиоацетазон, ПАСК, циклосерин, капреомицин, ломефлоксацин, рифабутин.

Противотуберкулезные средства обладают в основном бактериостатическим эффектом, но изониазид, рифампицин, стрептомицин (в зависимости от концентрации) оказывают и бактерицидное действие. Ломефлоксацин обладает бактерицидным действием.

Главной проблемой в лечении туберкулеза является быстрое развитие устойчивости возбудителя к противотуберкулезным препаратам при монотерапии. В каждом конкретном случае необходимо определять чувствительность микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистетности к одним препаратам применяют альтернативные препараты, к которым сохраняется чувствительность. Наибольшую проблему химиотерапии туберкулеза сегодня представляют полирезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, особенно к изониазиду и рифампицину.

Современное лечение туберкулеза является комбинированным, т. е. включает в себя применение нескольких препаратов одновременно, что отдаляет или предупреждает развитие устойчивости.

Так, например, на активно метаболизирующие микобактерии туберкулеза губительно действует изониазид, пиразинамид обладает особой способностью воздействовать на персистицирующие бактерии, находящиеся часто внутриклеточно, в условиях низкого кислородного напряжения и рН, а рифампицин уничтожает те бактерии, у которых метаболизм протекает недолго. Целесообразность сочетания рифампицина, изониазида и пиразинамида заключается в том, что именно такая комбинация обеспечивает бактерицидный и «стерилизующий» эффект в зоне туберкулезного воспаления пораженного органа в начальной фазе краткосрочной химиотерапии.

Разработаны кратковременные курсы непрерывного лечения, что позволило устранить недостатки, присущие длительному курсу, но без утраты его эффективности. Эти схемы также предусматривают использование ряда препаратов. Все это позволяет избежать быстрого развития резистентности микобактерий к препаратам, а также по возможно снизить побочные действия противотуберкулезных средств.

В настоящее время создан ряд комбинированных противотуберкулезных препаратов, состоящих из различных комбинаций изониазида, рифампицина, этамбутола и пиразинамида. Их можно сгруппировать следующим образом по составу:

• рифампицин + изониазид + пиразинамид — зукокс, макокс ZH, р-цинекс Z, трикокс, ринизид форте ДТ, рифакомб плюс;
• рифампицин + изониазид — римактазид, рифинаг, тибинекс;
• изониазид + этамбутол + рифампицин — акт-3, майрин;
• изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол — акт-4, майрин П;
• изониазид + пиразинамид — фтизоэтам;
• изониазид + рифампицин + пиридоксин — рифакомб.

Следует отметить, что применение комбинированных противотуберкулезных препаратов характеризуется синергизмом. Однако необходимо помнить и о суммировании побочных эффектов каждого из компонентов. Комбинированные препараты следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста, с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, с нарушениями зрения.

Создание этих схем обусловлено, как правило, рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающими две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Их использование наиболее оправдано в период амбулаторного лечения и позволяет избежать приема большого количества таблеток. Это характеризует современные подходы к фармакотерапии туберкулеза.

Также осложняющим моментом в лечении туберкулеза, особенно учитывая длительность химиотерапии, являются побочные действия химиопрепаратов: токсические, аллергические, токсико-аллергические.

Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных препаратов рассмотрены в таблице.

Примечание: при применении всех противотуберкулезных препаратов возможно возникновение дисбактериоза и аллергических реакций. Звездочкой (*) отмечены препараты, зарегистрированные в Украине.

На протяжении последних 10 лет в Украине проходил апробацию новый оригинальный отечественный препарат — флуренизид.

Препарат «Флуренизид» успешно прошел клиническую апробацию. Промышленные партии данного препарата производятся ЗАО «Киевский витаминный завод» и предлагаются на рынке Украины с января 2001 г.

Флуренизид проявляет туберкулостатическое действие, характеризуется простотой введения, легкостью проникновения из ЖКТ в кровь, хорошей переносимостью, отсутствием выраженной токсичности при длительном применении. Новый препарат, по данным клинических испытаний, по эффективности действия приближается к изониазиду, однако при его применении в комбинации с другими противотуберкулезными средствами у больных реже возникают побочные реакции (так, например, гепатотоксическое действие флуренизида в 2 раза меньше такового у изониазида). Кроме того, установлено, что флуренизид действует на бактерии, резистентные к изониазиду. Препарат в скором времени пополнит перечень отечественных противотуберкулезных препаратов.

Российский оригинальный препарат на основе ГИНК феназид обладает активностью, сравнимой с изониазидом. Феназид, как и изониазид, обладает бактерицидным и бактериостатическим действием в отношении штаммов туберкулеза (в зависимости от дозы). Представляет собой хелатный комплекс ГИНК с двухвалентным железом. Транспортируя в клетку возбудителя железо, феназид способствует восстановлению пероксидазной активности микобактерий, превращая тем самым резистентные к изониазиду штаммы в чувствительные к химиотерапии.

Новое решение российских ученых-фармакологов — создание комплекса ГИНК с железом позволило получить удивительные результаты:

• значительно снижена полярность молекулы препарата, что облегчает проникновение его в микобактерию туберкулеза;
• метаболизм феназида, в отличие от изониазида, идет путем окисления, а не ацетилирования, что приводит к исчезновению токсичных метаболитов (т. е. значительно снижено токсическое действие препарата на организм);
• проявляется действие препарата в отношении микобактерий, устойчивых к изониазиду;
• однократное введение феназида в среднетерапевтической дозе обеспечивает наличие в крови бактериостатической концентрации препарата в течение 24 часов, что в 6 раз дольше, чем у изониазида.

Вторым препаратом в современном лечении туберкулеза стал также российский препарат глутоксим. Он является представителем нового класса лекарственных веществ — тиопоэтинов. Глутоксим стимулирует пролиферацию и дифференцировку нормальных клеток; активирует процессы генетически программированной клеточной гибели трансформированных клеток; реализует эффект многих цитокинов, способствует адекватной иммунокоррекции.

Оба препарата зарегистрированы в Российской Федерации, разрешены к медицинскому применению и промышленному выпуску.

Новым подходом к лечению туберкулеза стало включение в комплексную терапию этого заболевания иммунокорригирующих препаратов. Так, в России создан и внедрен в медицинскую практику препарат ликопид, являющийся иммуномодулятором природного происхождения. Главным фармакологическим действием препарата является стимуляция функциональной активности макрофагов, что приводит к стимуляции синтеза цитокинов, усиливающих образование антител, которые повышают цитотоксическую активность макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоцитов. При включении ликопида в комплексную терапию туберкулеза клетки моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы приобретают способность уничтожать внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза. Препарат при высокой эффективности практически не имеет побочных эффектов.

На сегодняшний день группа противотуберкулезных препаратов насчитывает 42 международных названия препаратов, на основе которых выпускается более 210 торговых марок лекарств. Группа противотуберкулезных препаратов за последние 5 лет обновилась в значительной мере (примерно на 25%): тиокарлид, теризидон, моринамид, феназид, глутоксим, капреомицин, флуренизид.

В Украине зарегистрировано 32 препарата для лечения туберкулеза. Однако всего шесть украинских фирм-производителей поставляют на украинский рынок лекарства для лечения туберкулеза: Борщаговский ХФЗ — изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; «Дарница» — изониазид и этамбутол; «Биостимулятор» — пиразинамид и этамбутол, Луганский ХФЗ — изониазид, «Стома» — фтивазид, «Монфарм» — этамбутол. Все остальное приходится на долю зарубежных фирм. Таким образом, современное состояние производства противотуберкулезных препаратов в Украине далеко не идеально, необходимо расширять производство отечественных противотуберкулезных препаратов.

Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что главной задачей поиска новых противотуберкулезных препаратов является создание высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных побочных эффектов. Также очень важно, чтобы резистентность к ним микобактерий туберкулеза развивалась как можно медленнее. Такие препараты должны быть доступны для массового применения (в том числе и по стоимости).

В заключение можно добавить, что медико-социальная программа борьбы с туберкулезом, разрабатываемая в Украине, должна включить в себя не только эффективную химиотерапию, но и целый комплекс мероприятий по профилактике, своевременной диагностике этого заболевания, социальной реабилитации больных. Эта программа обязательно должна предусматривать развитие рынка производителей отечественных противотуберкулезных препаратов, а также государственную поддержку научно-исследовательских разработок по лечению туберкулеза.

Литература

1. Harrison’s Principles of Internal Medicine.— 14th edition.— New York^ McGraw-Hill, 1998.— 2596 h.
2. Shulman S. T. et al. The biologic and clinical basis of infectious diseases. 5th ed.— W. B. Saunders Company, 1997.— 2787 p.
3. Tuberculosis Guide for low income countries.— 4th ed.— IUATLD, Paris, 1996.— 65 p.
4. Визель А. А., Гурылева М. Э. Туберкулез. Этиология, патогенез, клинические формы, диагностика, лечение.— М.: Гэотар Медицина, 2000.— 204 с.
5. Информационное письмо. Эффективность феназида в комбинированной химиотерапии туберкулеза органов дыхания.— М., 2000.
6. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства / Под ред. М. Д. Машковского.— М.: РЦ «Фармединфо», 1998.— 456 с.
7. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 2-ой том.— М.: Новая Волна, 2000.— 608 с.
8. Мишин В. Ю. Современные аспекты патогенеза, диагностики, клиники и лечения остропрогрессирующего туберкулеза легких. Материалы XI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». 2 том.— Москва, 2002.— С. 74–87.
9. Соколова Г. Б., Синицын М. В., Кожемякин Л. А., Перельман М. И. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза//Антибиотики и химиотерапия.— 2002.— № 2.— С. 20–23.
10. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство.— М.: Полимаг, 1997.— 191 с.
11. Фещенко Ю. І. Особливості туберкульозу в Україні: аналіз ситуації та прогноз // Здоров’я України.— № 12.— 2001.— С. 19.
12. Фрейдович А. И. Интенсивное комбинированное лечение туберкулеза. — М.: Медпрактика, 2001.— 95 с.