Главными героинями игры станут знакомая поклонникам серии Клэр Редфилд и Мойра Бёртон, дочь Барри Бёртона, который появлялся в первой и третьей частях серии. Разработчики предоставляют возможность пройти всю сюжетную кампанию в кооперативе, но вот игровой процесс за каждую из героинь будет кардинально отличаться. Клэр, прошедшая все ужасы Racoon City, умеет постоять за себя и защитить Мойру, пока та всячески помогает своей спутнице - светит фонариком, лечит и подносит патроны. Кстати, патроны и припасы придется тратить с умом в стиле классической серии survival-хоррора, а не экшена последних номерных серий.
История развернется между событиями пятой и шестой Resident Evil, когда Клэр и Мойра работают на организацию Terra Save, за что и были похищены неизвестными, а затем оказались в тюрьме на заброшенном острове.