Хронический гепатит (ХГ) - воспалительное заболевание печени, длящееся 6 мес и более.

Распространение

По данным ВОЗ в мире около 2 млрд человек инфицированы вирусом гепатита В, из них более 400 млн являются хроническими носителями этой инфекции и в том числе около 5 млн живут в России. По мнению зарубежных авторов, около трети хронических носителей инфекции - зараженные перинатально. Распространение здорового носительства на разных территориях не одинаково. В Москве, С.-Петербурге, Нижнем Новгороде оно составляет до 1,5%, а в Восточной Сибири - 10-15% населения [Учайкин В. Ф., 1997]. По данным разных авторов риск перехода хронического носительства в тяжелое заболевание печени колеблется от 10 до 25%. От заболеваний, обусловленных вирусом гепатита В, ежегодно в мире умирает более 1 млн человек. Носителей вируса гепатита С в мире насчитывают около 500 млн, и у 65-75% из них формируется в конце концов ХГ, а у 10-20% больных ХГ С - цирроз печени, у 15% - гепатома.

Этиология

Наиболее часто у детей, больных ХГ, выявляют вирус гепатита С - HCV (30-50%), реже - вирус гепатита В - HBV (15-20%), как правило, одновременно с А-вирусом (вирус гепатита D-HDV), еще реже вирусы гепатита F, G и совсем редко - вирусы цитомегалии, герпеса, краснухи, энтеровирусы, вирус Эпштейна-Барр. HBV - ДНК-вирус, остальные - РНК. HDV - круглая гибридная частица, окруженная поверхностным антигеном HBV - HBsAg. HCV, HDV, HFV, HGV - передается лишь парентеральным путем, т.е. при переливании крови нее компонентов, при инъекциях контаминированными иглами, шприцами. HBV передается парентеральным, бытовым (через слюну, например) и половым путем (отсюда и перинатально при контаминированных родовых путях матери). Таким образом, ХГ преимущественно вызывают вирусы, передающиеся парентерально. По данным клиники, руководимой В. Ф. Учайкиным, у детей с ХГ В заражение произошло в большинстве случаев (63,7%) при парентеральных вмешательствах, нередко при бытовом контакте (24,5%) и гораздо реже (9,3%) - при гемотрансфузиях. HAV и HEV передаются фекально-оральным и водно-пищевым путем, но они ХГ не вызывают. HBV и HCV - факторы риска развития цирроза печени и гепатокарциномы. Считается, что гепатокарциномы (даже у взрослых) - следствие перинатального инфицирования. Риск инфицирования ребенка у матери - носителя HBsAg не превышает 5-10%, но у носителя HBeAg -40-75%. Если мать перенесла острый гепатит В в последнем триместре беременности, риск заражения ребенка 50-75-90%, в зависимости от тяжести и характера болезни матери. Причиной (пусковым фактором) развития ХГ у детей, как и у взрослых, может быть лекарственное повреждение при лечении изониазидом, сульфаниламидами, препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина, фенитоина (дифенина), андрогенных гормонов, метилдопа, ацетомифена (парацетамола), салицилатов, гидралазина, нитрофуранов, цитостатиков. Безусловно, при этом важно наследственное предрасположение, хотя не всегда его можно доказать.

Патогенез

Развитие ХГ обусловлено персистенцией вируса, недостаточной способностью его элиминировать из печени. Имеет значение недостаточность синтеза в гепатоцитах интерферона, Т-звена иммунитета, макрофагального звена, обусловленные наследственным предрасположением, касающимся как иммунных реакций, так и обмена веществ, антигенного состава ткани. Если у взрослых около 5% случаев острого гепатита, вызванного HBV заканчивается ХГ, то у новорожденных и детей, перенесших острый гепатит В на первом году жизни - 90%.

В то же время, у части больных с активным ХГ обнаруживают иммунопатологические, аутоиммунные реакции с гиперпродукцией иммуноглобулинов G, аутоантителами к гладким мышцам, базальной мембране кожи, митохондриям печени, антиядерными антителами. Этот вариант ХГ называют люпоидным (аутоиммунным) ХГ, приближающимся по патогенезу к диффузным заболеваниям соединительной ткани - коллагенозам. Только у 10-20% таких больных находят HBsAg, но нередко имеется дисбаланс разных субпопуляций Т-системы.

А. Г. Рахманова и соавт. (1997) считают, что аутоиммунный гепатит следует включить в группу вирусных ХГ уточненной или неуточненной этиологии.

В печени по мере развития болезни имеют место:

1. прогрессирующая деструкция паренхимы, сопровождающаяся гибелью гепатоцитов, воспалительными и иммунопатологическими изменениями в мезенхиме;
2. уменьшение кровенаполнения и расстройство микроциркуляции;
3. нарушение функции неповрежденных инфекцией гепатоцитов;
4. холестаз. Первичным в хронизации вирусов гепатита может быть неврит с последующим фиброзом нервных сплетений печеночной артерии, развивающейся под влиянием вирусной инфекции (В.Г.Акопян).

Классификация

Согласно рекомендации Всемирного конгресса гепатологов (октябрь 1994 г., Лос-Анжелес) различают: Формы ХГ:

1. хронический вирусный гепатит с указанием вызвавшего его вируса (В, дельта, С, G, F), или отмечается, что вирус не идентифицирован;
2. аутоиммунный гепатит;
3. хронический токсический или лекарственно-индуцированный гепатит.

1. минимальная (превышение нормального уровня АлТ до 3 раз);
2. умеренная (активность АлТ в сыворотке крови повышена до 10 раз);
3. выраженная (уровень АлТ более чем в 10 раз превышает нормальный);
4. неактивный гепатит.

В основе оценки степени активности лежит, прежде всего, определение выраженности морфологических изменений:

1. перипортального некроза с наличием мостовидных некрозов,
2. внутридольковой дегенерации,
3. воспаление в портальных трактах.

При минимальной степени активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничены перипортальной зоной, поражается лишь часть портальных трактов, при умеренной активности вовлечены все портальные тракты, при выраженной активности некрозы проникают внутрь долек, возникают сливные мостовидные некрозы.

1. слабовыраженный перипортальный фиброз,
2. умеренный, фиброз с портопортальными септами;
3. выраженный фиброз, с портоцентральными септами;
4. нарушение дольковой структуры;
5. формирование цирроза печени.

Фазы развития вируса (при вирусном ХГ):

1. репликации,
2. интеграции.

Клиническая картина

При ХГ с минимальной и умеренной активностью дети жалуются на утомляемость после уроков, вечерами, слабость, вялость, раздражительность, плохой сон, головные боли, тошноту, пониженный аппетит, отвращение к жирной пище, неустойчивый стул с тенденцией к запору, боли в животе, неприятный запах изо рта. Боли в животе (обычно в правом подреберье) возникают после еды, физической нагрузки.

При осмотре находят увеличенную, несколько плотную печень, у части детей - увеличенную селезенку, реже - преходящую желтуху, кожные геморрагии, бледность кожи и слизистых оболочек, субфебрилитет, похудание, телеангиэктазии, печеночные ладони (гиперемия тенара и гипотенара). У большинства больных обнаруживают болезненость при пальпации края печени, а также при надавливании в области проекции поджелудочной железы (точка Мейо-Робсона).

В крови обнаруживают гиперферментемию (наиболее типично повышение активности АлТ, АсТ), реже - умеренную гипербилирубинемию и другие признаки нарушений функции печени. Вялотекущее обострение может длиться месяцами и годами. В то же время у ряда детей никаких жалоб нет (малосимптомный вариант), и болезнь проявляется лишь в гепатомегалии, умеренной спленомегалии, печеночной гиперферментемии.

При ХГ с выраженной активностью с преимущественно печеночными проявлениями характерно сочетание симптомов астеновегетативного синдрома (утомляемость, недомогание, слабость, нарушение сна, головные боли, потливость, субфебрилитет, плохой аппетит, артериальная гипотония), диспепсических явлений (тошнота, отрыжка, рвота, неустойчивый стул), болей в животе (чаще в правом подреберье) и признаков малой печеночной недостаточности (сонливость или бессоница, преходящая желтуха, геморрагический синдром, тремор рук, сосудистые пятна и ангиомы, рубиновые точки на коже, печеночные ладони, анемия, миокардиопатия). Печень увеличена, пальпация ее края болезнена, может быть умеренная спленомегалия. В крови находят выраженную диспротеинемию с гипергаммаглобулинемией, значительное повышение активности трансаминаз, глутаматдегидрогеназы и других печеночных ферментов, признаки нарушения пигментообразовательной, углеводной и других функций печени. В период ремиссии клинические и лабораторные признаки активности процесса не исчезают.

Холестаз при ХГ у детей встречается редко. Основными клиническими симптомами являются желтуха и зуд, который иногда предшествует желтухе. Мы наблюдали больную с врожденным гепатитом, у которой зуд появился за несколько лет до возникновения желтухи. Причиной зуда является повышения в крови уровня желчных кислот. В частности, у нашей больной их концентрация в крови превышала нормальную в 5 раз. У нее отмечались отставание в физическом развитии, кожные покровы грязно-серого цвета, умеренная гепатомегалия.

Желтуха у больных может быть непостоянной. У детей холестатический гепатит практически неизбежно переходит в билиарный цирроз печени.

Лекарственные поражения печени у детей развиваются реже, чем у взрослых. Риск лекарственных поражений увеличивается при полифармакотерапии. Различают две группы лекарственных гепатопатий:

1. предсказуемые (препараты, оказывающие заведомо гепатотоксическое действие в высоких дозах),
2. идиопатические (факультативные).

К первой группе препаратов, приводящих к дозазависимым поражениям печени, относят ацетамифен (парацетамол) при приеме его в дозах 140 мг/кг массы тела, метотрексат, 6-меркаптопурин, вальпроевую кислоту и др., которые оказывают прямое повреждающее действие на печень (повреждение мембран гепатоцитов, денатурация белков, образование реактивных метаболитов и др.). Вторая группа препаратов не обладает доза- зависимостью и повреждение печени происходит лишь у некоторых лиц, у которых возникают необычные метаболиты, образующие комплексный антиген с тканевыми макромолекулами с последующей иммунопатологической реакцией, нередко с внепеченочными проявлениями гиперчувствительности: лихорадка, кожные сыпи, артралгии и др.

1. функциональные нарушения печени (транзиторные гипербилирубинемии, повышение активности трансаминаз и др.);
2. изменения, напоминающие вирусный гепатит (имеются признаки цитолиза гепатоцитов, холестаза);
3. гранулематозный гепатит и нарушение внутрипеченочной циркуляции.

При гепатитоподобных реакциях отмечают боли в животе, лихорадку, увеличение печени, появление желтухи, темной мочи, повышение активности трансаминаз (в 2-5 раз по сравнению с нормой), уровня гаммаглобулина в сыворотке крови. К препаратам, вызывающим поражение печени с преобладанием цитолиза, относятся некоторые антибиотики (тетрациклин, рифампицин, меронем, оксациллин, ампициллин, карбенициллин), диуретики (тиазиды, фуросемид, этакриновая кислота), общие анестетики (фторотан, хлороформ), парацетамол, индометацин, салицилаты, вальпроат натрия, цитостатики (азатиоприн, лейкеран, метотресат, 6-меркаптопурин), противотуберкулезные препараты (ПАСК, изониазид) и др. Гепатотоксический эффект с доминированием холестаза может быть вызван антибактериальными (эритромицин, нитрофураны), психотропными (аминазин, диазепам, мепротан), гормональными препаратами (неробол, дианабол, метилтестостерон). У таких детей могут появиться зуд, слабость, диспепсические расстройства, гепатомегалия, желтуха. Гепатитоподобные поражения (токсические гепатопатии) у детей могут быть при отравлениях (в частности, бледной поганкой, инсектицидами), наследственных аномалиях обмена (фруктоземия, тирозиноз, галактоземия и др.). Иногда у детей на лекарства возникают токсикоаллергические реакции разной тяжести вплоть до тяжелых токсикодермий (синдромы Стивенса-Джонсона, Лайелла). При лечении сульфаниламидами, пенициллинами, наркозе фторотаном у детей очень редко развиваются поражения печени в виде гранулематозного гепатита, которые характеризуются внутрипеченочным холестазом, лихорадкой, гепатоспленомегалией. Гранулематозный гепатит может быть проявлением микоза, туберкулеза. Диагностируют его при гепатобилисцинтиграфии, биопсии печени, хотя подозревают по данным ультразвукового исследования печени.

Диагноз

ХГ следует диагностировать на основании комплексного обследования больного:

1. биохимического,
2. вирусологического,
3. иммунологического,
4. морфологического,
5. оценки состояния портальной гемодинамики.

Активность ферментов сыворотки крови может указывать на нарушение целостности цитоплазматической мембраны гепатоцитов (повышение активности АсТ, АлТ, фруктозомоно- и фрук-тозодифосфатальдолаз и др.) и их митохондрий (повышение активности глутаматдегидрогеназы, урокиназы) или повреждение лизосом (рибонуклеаза, лейцинаминопептидаза, катепсины), а также свидетельствовать о дефекте секреторной (понижение активности холинэстеразы) или экскреторной функции печени (повышение активности щелочной фосфатазы). Степень повышения активности митохондриальных и лизосомальных энзимов коррелирует с тяжестью поражения печени.

1. расстройства процессов конъюгации и выделения билирубина (паренхиматозный компонент желтухи),
2. обтурации желчных путей (механический компонент желтухи),
3. повышенного разрушения эритроцитов (гемолитический компонент желтухи).

Для обострения ХГ типично повышение уровня ДГБ, хотя при выраженных аутоиммунных расстройствах с наличием гемолитической анемии, снижением захвата билирубина гепатоцитом из крови может отмечаться и подъем НБ. Для паренхиматозной желтухи типична также билирубинурия, на что указывает темно-бурая окраска мочи и положительная реакция мочи на желчные пигменты. При нарастании и обратном развитии желтухи может быть и повышенная уробилинурия. При гемолитическом компоненте желтухи наряду с непрямой гипербилирубинемией имеются ретикулоцитоз, повышение уровня карбоксигемоглобина и низкий уровень гаптоглобина в сыворотке.

Снижение белоксинтезирующей функции печени выявляется по гипоальбуминемии, уменьшению концентрации протромбина и других факторов свертывания крови, зависимых от витамина К (VII, IX, X), а также I, V факторов, трансферрина, церулоплазмина, гаптоглобина и др. Воспалительный процесс в печени, активация ее ретикулогистиоцитарной системы приводят к диспротеинемии с повышением уровня глобулинов, патологическим величинам осадочных проб. Липидный обмен также может быть нарушен при ХГ, о чем свидетельствует увеличение в сыворотке крови содержания фосфолипидов, уменьшение уровня холестерина и особенно его эфиросвязанной фракции. Холестатические желтухи сопровождаются гиперлипидемией и гиперхолестеринемией.

Для выявления недостаточности регуляционной функции печени в углеводном обмене лучше всего провести пробу Бауэра: после нагрузки галактозой (0,5 г на 1 кг массы тела per os) выделение галактозы с мочой за 12 ч не превышает 8%, а у больных хроническим гепатитом оно значительно больше, так как нарушена утилизация галактозы.

Нарушение экскреторной функции печени наиболее точно диагностируют по бромсульфалеиновой пробе. У здоровых детей после внутривенного введения бромсульфалеина из расчета 5 мг/кг через 45 мин в венозной крови остается 0-6% красителя (по сравнению с концентрацией через 3 мин). При ХГ красителя остается более 10-20%. О нарушении поглотительной и выделительной функции печени судят также по пробе с нагрузкой радиоактивным бенгальским розовым азобилирубином S.

Морфологическая оценка состояния печени может быть произведена с помощью безвредного метода исследования ультразвуковой эхографии или сканирования с радиоактивными изотопами, компьютерной томографии, лапароскопии. При обнаружении диффузного поражения печени с помощью этих методов показана пункционная биопсия печени. При гистологическом исследовании печени в случае ХГ с умеренной активностью выявляют сохранение архитектоники печеночной дольки, умеренные дистрофические изменения печеночных клеток (как правило, гидропическая дегенерация, баллонирующие гепатоциты), ограниченную лимфогистиоцитарную инфильтрацию и умеренный очаговый фиброз портальных полей. Значительно тяжелее поражение печени при ХГ с выраженной активностью: обширные деструктивно-некротические изменения в паренхиме вплоть до мостовидных некрозов, нарушения строения печеночных долек, лимфоидная инфильтрация перипортальных полей, которая распространяется внутрь печеночных долек; из соединительнотканных тяжей образуются интралобулярные перегородки, приводящие к сближению портальных трактов. Вместе с тем, узловая перестройка паренхимы отсутствует.

Для гистологической картины пораженной печени при люпоидном гепатите характерны выраженная инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами портальных полей, диффузный фиброз с нарушением архитектоники печеночной дольки, близкие к постнекротическому циррозу печени.

Вирусологические исследования ХГ направлены на обнаружение в крови больного HBsAg, HBcAg, HBeAg и антител к ним. ДНК HBV, а также РНК HCV, HDV, HEV выявляют в крови или в биоптате печени с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а антигены (Ag) вирусов, также как и антитела (antibody - Ab) к ним (IgG, IgM) - иммуноферментного анализа (ИФА). HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В, HBcAg - антиген сердцевины нуклеопротеид этого вируса, HBeAg - отщепляется от HBcAg и обнаруживается в крови, являясь маркером репликации вируса. При ОГВ HBsAg и HBeAg выявляют в крови больного в середине инкубационного периода и исчезают из крови в течение первого месяца желтушного периода ОГВ (HBeAg исчезает на 1-2 нед раньше, чем HBs Ag). Обнаружение HBsAg через 2 мес от начала желтушного периода, как правило, доказательство наступления фазы хронического вирусоносительства HBV. Наиболее надежным маркером ОГВ являются HBc-IgM и отсутствие анти-HBc-IgM у больных с острым гепатитом надежно исключает НВ-вирусную этиологию заболевания. Анти-HBc-IgG сохраняются у больного всю оставшуюся жизнь.

Иммунологические исследования - оценка иммунного статуса больного и поиски антител к митохондриям и другим антигенам печеночных клеток, базальной мембране кожи, ДНК, гладким мышцам. При ХГ у больного в крови обычно нерезко повышены уровни иммуноглобулинов А и G, но при выраженной активности ХГ - уровень IgG очень высок. Количество Т-лимфоцитов-супрессоров нормально при ХГ с HBsAg, но уменьшено при аутоиммунном варианте, тогда как при первых двух снижена активность Т -хелперов. Длительная HBeAg-емия - фактор риска гепатомы.

Дифференциальный диагноз

ХГ прежде всего дифференцируют от остаточных явлений острого гепатита (ОГА).
Выздоровление при неосложненном ОГА, как правило, наступает через 12-16 нед, поэтому большинство детей, выписывающихся из больницы после перенсенного гепатита, нельзя считать полностью здоровыми, так как у них имеются либо отклонения лабораторных данных, либо нарушения общего состояния. Дети жалуются на общую слабость и быструю утомляемость, головную боль, иногда на боли в суставах, пониженный аппетит, тошноту, рвоту, боли в правом подреберье, неустойчивый стул. При объективном обследовании отмечаются умеренное увеличение печени, изредка небольшая желтушность кожи и склер; всегда выявляется нерезко выраженное нарушение функционального состояния печени. У некоторых детей в клинической картине преобладают астено-диспепсический синдром, у других - явления желтухи, у ряда больных - лишь увеличение печени, причем дети с увеличением печени могут не предъявлять никаких жалоб, а при лабораторном исследовании обнаруживается достаточно хорошее функциональное состояние. В таких случаях говорят об излечении с анатомическим дефектом вследствие развития очагового фиброза в печени. Функциональная гипербилирубинемия после перенесенного ОГА может сохраняться несколько месяцев (иногда даже лет) без нарушений общего состояния ребенка и функциональных проб печени. ОГА не переходит в ХГ и цирроз печени. Если по клинико-эпидемиологическим данным диагноз эпидемического гепатита бесспорен и у больного по окончании острого периода даже через год отмечается, упомянутая выше симптоматика, но у него не обнаружены HBsAg, HBcAg, HBeAg и (или) антитела к ним, то необходимо диагностировать остаточные явления ОГА. Отличить ХГ от цирроза печени можно лишь при морфологическом исследовании (ультразвуковое сканирование, компьютерная томография, радиоизотопное сканирование, биопсия) в сочетании с анализом динамики клинико-лабораторных данных. Дифференцируют ХГ и с наследственными пигментными гепатозами и обменными заболеваниями печени.

Прогноз

Исход ХГ зависит от его формы. При умеренной активности ХГ чаще наблюдается стабилизация процесса с репаративной динамикой и последующим выздоровлением. Могут отмечаться периодические обострения без морфологических признаков прогрессирования заболевания. Наиболее неблагоприятными исходами ХГ являются переход в цирроз и прогрессирование заболевания с развитием печеночной недостаточности. Такие исходы чаще встречаются при ХГ с высокой степенью активности (в 50% случаях).

Профилактика

Согласно рекомендациям ВОЗ, активной иммунизации против гепатита В подлежат лица с высоким риском развития инфекции:

• новорожденные от матерей, больных ОГВ или носительниц HBsAg (вводят вакцину в первые 12 часов после рождения вместе со специфическим иммуноглобулином против гепатита В);
• медицинские работники гемодиализных и гематологических отделений, а также лица, имеющие непосредственный контакт с кровью больных, студенты медицинских институтов и средних медицинских учебных заведений до начала производственной практики;
• члены семьи больного ХГ или носителя HBsAg;
• лица, проживающие в районах с высоким (8-15% и более) уровнем носительства HBsAg среди населения;
• туристы, отъезжающие в эпидемиологически неблагополучные районы;
• подростки, начавшие беспорядочную половую жизнь;
• пациенты гемодиализных отделений;
• больные с заболеваниями крови, получающие гемотрансфузии или препараты крови;
• наркоманы, вводящие препараты внутривенно;
• все новорожденные, если число носителей HBsAg превышает 2 %;
• контактные с больным ОГВ, если их предварительно не иммунизировали против ГВ или если они не перенесли ОГВ (вводят вакцину вместе со специфическим иммуноглобулином против гепатита В).

Приказом Минздравмедпрома РФ 375 от 18.12.97 г. в прививочный календарь введена профилактическая прививка - против гепатита В.

В России разрешены к применению 4 вида вакцин: отечественная рекомбинатная вакцина против гепатита В фирмы Комбиотех ЛТД и 3 коммерческие зарубежные вакцины: HBVax II фирмы Мерк Шарп и Доу , Энджерикс-В фирмы Смит Кляйн Бичем, Pec-HBsAg производства Республики Куба. Новорожденным и детям до 10 лет включительно вводят 10 мкг (0,5 мл) одной из вакцин: Комбиотех ЛТД, Энджерикс-В, Рес-НВ Ag или 2,5 мкг (0,25 мл) вакцины HBVax И. Дозу последней вакцины увеличивают до 0,5 мкг (0,5 мл) в случае вакцинации детей родившихся у матерей-носительниц HBsAg (одновременно в другое место вводят 0,5 мл специфического иммуноглобулина против гепатита В). При использовании первых трех вакцин детям старше 10 лет и взрослым вводят дозу 20 мкг (1,0 мл), а при использовании вакцины HBV ах II детям 11 -19 лет вводят дозу 5 мкг (0,5 мл), лицам старше 20 лет - 10'мкг(1,0мл).

Первую вакцинацию против гепатита В проводят здоровым новорожденным, родившимся у здоровых родителей, перед прививкой БЦЖ в первые 24 часа жизни ребенка, вторую через месяц и третью в 6 мес жизни с прививкой АКДС. Еще раз подчеркнем, что новорожденным от матерей-носителей HBsAg первую вакцинацию проводят в первые 12 часов жизни со специфическим иммуноглобулином, а далее без него в 1,6 и 12 мес. В США вакцину вводят трехкратно. Вакцины против гепатитов А, С, D, Е, G, F не созданы.

В выпуске использованы материалы из книги Н.П. Шабалова "Детские болезни", 2000 год.

Для Вас писал MedicKen.

Информация