Цитокиновая внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря
Матер. III ежегодной Российской онкологической конференции. Санкт-Петербург, 1999. С.200.
Алексеев Б. Я.
МНИОИ им П. А. Герцена
Москва, Россия
Введение
Опухоли мочевого пузыря составляют 3-4% всех злокачественных новообразований. В структуре урологических опухолей рак мочевого пузыря (РМП) занимает 1-2 место (4-60%). Особую проблему представляет лечение поверхностных опухолей мочевого пузыря, то есть опухолей с инвазией не глубже слизистого слоя (Ta, Тis, Т1N0M0), которые наблюдаются в 70-85% случаев. Основным методом лечения поверхностного РМП является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Однако частота возникновения рецидивов
после ТУР крайне высока (50-90%). При невозможности выполнения радикальной операции и для уменьшения частоты рецидивирования применяются методы внутрипузырной терапии с использованием цитостатиков и вакцины БЦЖ, но эти препараты обладают рядом серьезных побочных реакций: острые и хронические циститы, лихорадка, гранулемы, туберкулез, сепсис.
Цель исследования
Разработать методику внутрипузырной иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря рекомбинантными цитокинами (интерлейкин-2 и интерферон альфа2b) и изучить эффективность данных препаратов при их внутрипузырном применении для лечения и профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.
Материалы и методы
В исследование по изучению эффективности внутрипузырной иммунотерапии интерлейкином-2 (ИЛ-2) включены 14 больных с морфологически верифицированным переходноклеточным РМП Ta, Т1N0M0, из них 11 мужчин, возраст - 44-75 лет, средний возраст-56,6 лет. У 8 наблюдались рецидивные опухоли после резекций мочевого пузыря, ТУР, лучевой терапии, внутрипузырной химиотерапии и БЦЖ-терапии, фотодинамической терапии. У 12 больных наблюдался мультицентрический опухолевый рост. Полный курс внутрипузырной
иммунотерапии включал 5 ежемесячных курсов, курсовая доза составляла 8 млн ME, суммарная доза - 40 млн ME. Во время лечения проводилось изучение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (СКАЗ+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+, СD72+-клеток) и концентрации в моче ингибитора трипсина (уриностатина). В качестве лекарственной формы ИЛ-2 применялся препарат Ронколейкин (Россия).
В исследование по изучению эффективности внутрипузырного применения интерферона альфа 2b (ИФН альфа 2b) для профилактики рецидивов поверхностного РМП включено 35 больных: из них мужчин - 23, возраст больных - 42-79 лет (средний возраст - 55,4 года). Всем больным проводилось радикальное хирургическое лечение: ТУР у 26 больных и резекция мочевого пузыря у 9 больных. Введение препарата начинали через 1 -2 недели после операции. Полный курс иммунопрофилактики составлял 5 ежемесячных курсов,
курсовая доза – 36 млн ME, суммарная доза - 180 млн ME. В качестве лекарственных форм использовались препараты Реальдирон {Россия) и Интрон А (США). В контрольную группу включены 20 больных (15 мужчин, средний возраст -55,7 лет), которым проводилось только хирургическое лечение.
Результаты
Во время и по окончании проведения ИЛ-2-иммунотерапии не отмечено никаких специфических побочных реакций и осложнений. У 6 (42,85%) больных наблюдалась полная регрессия опухолей, у 6 (42,85%) - частичная регрессия, у 1 (7,14%) больного - стабилизация, у 1 (7,14%) - прогрессирование опухолевого процесса. Выявлена корреляция уровня регрессии опухолевого процесса со степенью дифференцировки опухолей, а также с наличием предшествующей терапии. При анализе иммунного статуса выявлено повышение
процентного содержания субпопуляции CD-25-позитивных лимфоцитов в периферической крови, наступающее после каждого курса внутрипузырной иммунотерапии, что свидетельствует о системной активации иммунитета. Концентрация уриностатина также достоверно повышалась по окончании каждого курса иммунотерапии и снижалась к началу последующего курса, но оставалась выше исходных значений.
В процессе адъювантной внутрипузырной иммунотерапии препаратами ИФН также не отмечалось токсических реакций. Рецидивы заболевания диагностированы у 17,1% больных (из них возрастание степени инвазии у 8,6%), сроки наблюдения за больными составили от 14 до 54 мес., средний срок наблюдения - 27 мес. Среднее время до появления рецидива составило 10 месяцев, среднее время безрецидивного течения -29 мес. В контрольной группе рецидивы диагностированы у 55% больных (прогрессирование - у 30%),
сроки наблюдения за больными составили от 10 до 35 мес., средний срок наблюдения - 13,2 мес. Среднее время до появления рецидива составило 7 месяцев. Средний период безрецидивного течения - 23 мес.
Выводы
Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного РМП с применением ИЛ-2 является эффективным методом лечения, у 12 больных отмечены полные и частичные регрессии (85,7%); во время лечения не отмечено никаких побочных эффектов; наблюдалась системная активация иммунитета в процессе инстилляций ИЛ-2. Внутрипузырная иммунотерапия с применением ИФН альфа 2b является эффективным и безопасным методом профилактики рецидивов РМП, безрецидивное течение наблюдалось у 82,9% больных по сравнению с 45% больных
в контрольной группе.