Пол Джиаматти закончил в 1989 году Йельский университет со степенью бакалавра английского языка. После этого поступил в Йельскую драматическую школу, где получил звание магистра искусств. Выступал во многих театральных постановках, в том числе и на Бродвее, затем начал появляться в небольших ролях в театре и кино в начале 1990-х.

Первую крупную роль Джиаматти сыграл в экранизации книги Говарда Стерна «Части тела» (1997). Затем играл роли второго плана в таких заметных проектах, как «Шоу Трумана» (1998), «Спасти рядового Райана» (1998), «Переговорщик» (1998), «Человек на Луне» (1999), «Дом большой мамочки» (2000), «Планета обезьян» (2001), «Большой толстый лгун» (2002).

Критики заметили Джиаматти после главной роли в фильме 2003 года «Американское великолепие», но настоящее признание профессионального сообщества и зрителей он получил в 2004 году после выхода независимой трагикомедии «На обочине». За роль находящегося в депрессии писателя, отправившегося в путешествие по винодельческим районам Калифорнии, Джиаматти получил номинацию на «Золотой глобус» и премию Independent Spirit.

Затем Джиаматти появился в спортивной драме «Нокдаун», за которую получил номинацию на премию «Оскар» в категории «Лучшая мужская роль второго плана». За эту роль он также был номинирован на «Золотой глобус» и отмечен премией Гильдии киноактёров США.

Среди других известных работ Пола Джиаматти — «Девушка из воды» (2006), «Иллюзионист» (2006), «Пристрели их» (2007). За роль в фильме «Версия Барни» (2010) Пол Джиаматти получил свой второй «Золотой глобус» — как лучший актёр комедии или мюзикла.

Первый «Золотой глобус» достался Джиаматти в 2008 году за роль в сериале «Джон Адамс». За эту работу он также получил свою первую премию «Эмми» и премию Гильдии киноактёров. Всего в 2008 году Пол Джиаматти был номинирован на 45 наград, 26 из которых выиграл.

Среди последних работ актёра на экране — роли в фильмах «Вин Вин» (2011), «Железный рыцарь» (2011), «Мартовские иды» (2011), «Мальчишник 2: из Вегаса в Бангкок» (2011).

В 2012 году в мировой прокат выходят две картины с участием Пола Джиаматти — «Космополис», премьера которого уже состоялась в Каннах, и «Рок на века».