Когда испытания вакцин будут завершены и препараты получат регистрацию, биотехнологическая промышленность России и мира столкнется с серьезным вызовом: ей придется в короткий срок обеспечить вакцинами значительную часть населения планеты. О том, какие проблемы при этом могут возникнуть, рассказывает основатель холдинга «Институт стволовых клеток человека» Артур Исаев

Информация о стадиях испытаний и сроках возможного производства различных вакцин от COVID-19 появляется в мировых СМИ практически ежедневно. С этими новостями связывают прогнозы окончания пандемии и восстановления экономики; некоторые из них оказывают существенное влияние на рынки. Но если совсем недавно основное внимание публики привлекали вопросы эффективности и безопасности, то сейчас к этому добавился еще один важный аспект: существуют ли в разных странах мира производственные возможности, способные удовлетворить потребность в препарате для массовой вакцинации?

Небывалый вызов

Сейчас в стадии разработки находятся вакцины разных типов, они предполагают совершенно разные механизмы действия и технологии производства. Некоторые типы вакцин используются давно и сравнительно хорошо отработаны, другие находятся на переднем крае развития биотехнологий и никогда не применялись массово. Но на фоне эпидемии наметился странный тренд, который вызывает вопросы: гранды отрасли, наиболее могущественные фармкомпании мира, выбирая вакцину для внедрения в практику, остановились на тех технологиях, которые были у них в разработке и под рукой. Эти типы вакцин «первые в классе», и они основаны на механизме действия, который раньше никогда широко не применялся в практике здравоохранения для вакцинации людей.

И российский «Спутник V», и «оксфордская» вакцина, разработанная AstraZeneca, основаны на аденовирусе — одном из представителей распространенного класса человеческих вирусов. При попадании этого вируса в клетку человека она начинает синтезировать коронавирусные белки-антигены, на которые далее и формируется иммунный ответ. К другому типу относятся вакцины, разрабатываемые компаниями Moderna и Pfizer: они тоже представляют собой вводимый в человеческие клетки генетический материал — РНК, однако для доставки вместо аденовируса используются синтетические наночастицы.

Введение в клетку пациента чужеродного генетического материала, вообще говоря, называется «генной терапией». Это революционная технология, которой мы занимаемся последние 15 лет. Сейчас генная терапия делает первые шаги в практику и использовалась пока лишь на сотнях или тысячах пациентов в мире, имеющих тяжелые заболевания. В случае вакцины речь пойдет о массовом профилактическом применении у десятков миллионов здоровых людей. Важно учитывать, что исследования по генной терапии именно с использованием аденовирусов были приостановлены на несколько лет в конце 90-х из-за нескольких смертельных случаев. Трагедия была вызвана слишком большой дозой использованного вируса и сильной реакцией иммунной системы на аденовирус. Сейчас эти проблемы решены, в клинических испытаниях определяют безопасные дозировки или применяют другие типы вирусов, которые менее иммуногенны. Аденоассоциированные вирусы являются наиболее используемым средством доставки для генной терапии.

Генная терапия — это мощный инструмент, и его следует использовать осмотрительно и аккуратно, применение генной терапии для профилактики и, в частности, введение таких препаратов, как геннотерапевтические вакцины, миллионам здоровых людей — это большой риск и для пациентов, и для авторитета биотеха и медицины. А то, что государственные регуляторы так быстро согласились на массовое использование генной терапии у здоровых людей, кажется странным феноменом пандемии и страха, который она вызывает. При этом до пандемии эти же регуляторы годами выставляли суровые и дорогие требования биотех-разработчикам для клинических испытаний. Ранее показанием для генной терапии были лишь тяжелые инвалидизирующие и летальные заболевания.

Другие направления разработки вакцин связаны с доставкой в клетку не генетического материала, а специальным образом инактивированных вирусов, готовых вирусных белков или пептидов вируса — вирусных антигенов. Это принципиально другой тип биотехнологического производства, не имеющий практически никаких пересечений с производством аденовирусных векторов, РНК- и ДНК-вакцин. Таким образом, все новые типы вакцин требуют не просто адаптации производства, а по существу совершенно других типов производственных мощностей.

Поскольку РНК- и ДНК-вакцины никогда раньше не предназначались для массового использования, опыта их масштабного производства мало. Сейчас речь идет минимум о десятках и сотнях миллионов доз, и действующих производств для этого недостаточно. Такое производство должно сочетать различные технологические процессы: наработку генетического материла — плазмиды, его перенос в клетку, где происходит формирование вирусных частиц, культивирование этих клеток, очистку самого вируса от примесей. Все эти технологические этапы даже по отдельности довольно сложны. В условиях опытного или лабораторного производства произвести несколько серий в несколько десятков тысяч доз не проблема. Но о миллионах или десятках и сотнях миллионов доз речь никогда в принципе не шла.

Не секрет, что отечественная биотехнологическая индустрия находится в процессе становления. В стране долгое время не было производства белковых фармпрепаратов: даже производство инсулина, о необходимости наладить которое неоднократно заявлял Владимир Путин и которое основано на технологиях прошлого тысячелетия, появилось сравнительно недавно и отлаживалось годами (а специалисты могут вспомнить и шишки, набитые в связи с производством фактора VIII или гормона роста). Сегодня экспертиза в российском биотехе значительно выше: успешно работают «Генериум», «Фармстандарт», BIOCAD, «Р-Фарм», «Сотекс» и другие компании, наладившие современные биотехнологические производства. Однако надо вновь подчеркнуть, что масштабирование производства для обеспечения потребности в вакцине на основе аденовируса является серьезным вызовом не только для лучших российских, но и для мировых компаний.

Сколько это стоит

У проблемы есть и очевидный экономический аспект. Гиганты фармацевтического рынка, так называемая Big Pharma, редко занимаются вакцинами. Производство вакцин, за исключением, возможно, вакцин от гриппа и вакцин от вируса папилломы человека, в последние годы считалось слабым рынком, за который конкурируют производители из развивающихся стран — например, Индии. Причина, в частности, в том, что потенциальная аудитория невакцинированных постоянно уменьшается.

Логично, что в связи с пандемией коронавируса Big Pharma вступила в гонку за создание вакцины. Но так как такие компании сфокусированы на разработке новых технологий и развивают в основном то, что можно защитить патентами, то и для вакцины выбрали модный, инновационный подход и по механизму действия, и по технологии. При этом цена объявлена порядка десятков долларов за дозу. Для сравнения, стоимость одной инъекции «Золгенсмы» (препарата для лечения спинально-мышечной атрофии) составляет около $2 млн за укол. При этом производство вакцины от производства этого препарата отличается по сути лишь масштабами. Следует упомянуть и о том, что рынок вакцины от коронавируса обещает быть высококонкурентным.

Эту проблему гиганты рынка решают разными способами. Если Pfizer, использовав для разработки вакцины экспертизу BioNTech, намерен производить ее на собственных мощностях, то Moderna планирует использовать для производства мощности контрактного производителя — компании Lonza, имеющего опыт производства гентерапевтических препаратов. Здесь следует отметить, что контрактные производители биотехнологических продуктов, подобные Lonza, в обычное «невоенное» время существуют благодаря биотех-разработчикам — как правило, стартапам. Именно поэтому такие контрактные производства убыточны не только в российских условиях, но нередко и за рубежом. Российские биотехнологические стартапы исчисляются десятками, а не сотнями и тысячами, как было бы желательно для успешной экономической схемы. Решением проблемы могло бы быть государственное финансирование контрактных производителей гентерапевтических препаратов для целей их внедрения. Однако такие подобные инициативы пока не нашли поддержки со стороны правительства и институтов развития.

Что касается российских фармкомпаний, планирующих принять участие в производстве вакцин, необходимо упомянуть об «Р-Фарм», заявившей о соглашении, достигнутом с AstraZeneca о производстве так называемой оксфордской вакцины. В Россию будут переданы клеточная линия и аденовирусный вектор, а производство вакцины будет происходить на мощностях «Р-Фарм». Подобный сценарий сотрудничества отечественного фармпроизводителя с западным разработчиком представляется вполне реалистичным и перспективным. Локализованное производство вполне может оказаться конкурентоспособным и занять определенную долю рынка. Отметим, что «Р-Фарм» планирует также производить и отечественный «Спутник V». Другой пример — компания «Петровакс», которая регистрирует китайскую вакцину компании CanSino Biologics, также аденовирусного типа.

Стоимость препарата может зависеть от многих факторов. К примеру, клеточные культуры, необходимые для производства вакцин, растут на особых средах, причем, по опыту всех профильных лабораторий, на сегодняшний день среды отечественного производства для этих целей неконкурентоспособны. Возможно, клеточные среды, а также биореакторы станут следующим большим дефицитом. При этом нет экономического смысла налаживать производство сред для решения одной локальной задачи. Дело в том, что производство аденовирусных вакцин в принципе не рассчитано на неопределенно долгий срок. Такая вакцина может быть использована лишь однократно, поскольку затем у пациента развивается иммунитет уже на сам аденовирус-носитель, и для следующей вакцины нужно использовать новый серотип аденовируса, а значит, заново проходить процедуру регистрации препарата и клинические испытания.

Если говорить о конкуренции, надо понимать, что в России основным покупателем вакцин, несомненно, будет государство. Оптимистичные заявления российского руководства о нашем национальном первенстве в разработке вакцины на фоне того, что на таком же этапе разработки находилось в мире уже несколько десятков вакцин, очевидно, станет внеэкономическим фактором, который затруднит проникновение зарубежных вакцин на российский рынок. Возможно, это соображение в меньшей степени относится к локализованным производствам. Можно предположить, что регистрации зарубежных препаратов в России никто препятствовать не будет и они пройдут по упрощенной процедуре. Однако логично, что в первую очередь государство как потребитель будет ориентировано на российские разработки. При этом надо понимать, что как минимум на протяжении полугода предложение всех вакцин, включая и зарубежные, будет отставать от спроса.

Проблема спроса

Наконец, зададимся вопросом: сколько доз вакцины нам может потребоваться?

Население России составляет 146 млн человек. Очевидно, что в первую очередь речь пойдет о вакцинации уязвимых групп населения. Кроме врачей, работников сферы обслуживания и т. п., к таким группам относятся все люди старше 65 лет — а в стране, как мы знаем, 43 млн пенсионеров. Эта цифра дает стартовую точку для оценки потребности в вакцине.

С другой стороны, следует учесть динамику популяционного иммунитета. В июне мы совместно с Европейским университетом Санкт-Петербурга проводили исследование и выяснили, что уже на тот момент от 7% до 10% населения сталкивались с коронавирусом и имели к нему антитела. За один последний месяц в России уже переболело больше людей, чем за предыдущие полгода. К тому моменту, когда вакцина появится в доступе (возможно, это произойдет в январе), иммунная прослойка станет уже довольно значительной. По моим предварительным оценкам, сейчас иммунитет имеют около 35% населения и темпы роста в зимние месяцы могут достичь 9-10% в месяц. На фоне того, что много людей уже имеет иммунитет, вполне естественно перед прививкой проверять иммунный статус пациента, поскольку у уже инфицированных людей вакцинация может в последующем вызвать опасный эффект антителозависимого усиления.

По моему мнению, в ближайшее время будет происходить два встречных процесса: нарастание иммунной прослойки и накопление доступных доз вакцины. Когда эти кривые пересекутся? Можно условно оценить, что через 3-5 месяцев потребность в вакцине в России составит не менее 20 млн доз только для уязвимых групп, но и такое количество произвести быстро явно не удастся. С другой стороны, из-за растущего популяционного иммунитета, лучшей практики лечения COVID-19 и неблагоприятных для распространения коронавируса погодных условий начиная с лета ситуация должна радикально перемениться. Все, что касается эпидемии, быстро начнет уходить в прошлое, а предложение вакцины вполне может превысить спрос.

Наконец, последний вопрос: сможет ли российская фармацевтическая промышленность озолотиться на производстве вакцины? Будем исходить из заявленной мировыми гигантами цены на вакцину в $8-10 за дозу и потребностью отечественного рынка в 50 млн доз (которую, напомним, ни один производитель в ближайшее время в одиночку, да и совместными усилиями удовлетворить не сможет). Таким образом, общий объем рынка в России составит около 30-40 млрд рублей за все время использования вакцины. Для сравнения: объем рынка лишь одного классического продукта фармацевтического биотеха, фактора VIII, составляет более 10 млрд рублей в год. Таким образом, коммерческий аспект в производстве вакцины явно не идет ни в какое сравнение с гуманитарным. Остается надеяться, что отечественная промышленность примет брошенный ей вызов и выполнит свою миссию в общей борьбе с пандемией.

Мнение автора может не совпадать с точкой зрения редакции