Отправляет email-рассылки с помощью сервиса Sendsay

"Элементы": новости науки

Подписаться Бесплатная «Золотая» новостная рассылка Подписчиков 12.981 RSS
←   Сентябрь 2022   →
 1
 2
 3
 4
 5
 6
 7
 8
 9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30


За последние 60 дней ни разу не выходила


Сайт рассылки: http://elementy.ru
Открыта: 09-05-2006

Автор
Редакция сайта "Элементы"

Статистика

12.981 подписчиков
+4 за неделю
←   Все выпуски   →

В статьях о механизме развития болезни Альцгеймера обнаружены систематические фальсификации


Подпишитесь на «Элементы» в соцсетях!

3-7 обновлений в день: новости, задачи, актуальные события, научно-популярные статьи, книжный клуб, ответы на детские вопросы.

ФейсбукFacebook ВКонтактеВКонтакте ТвиттерTwitter YoutubeYoutube InstagramInstagram

В статьях о механизме развития болезни Альцгеймера обнаружены систематические фальсификации
17.09.2022  ∙  Георгий Куракин  ∙  Нейробиология, Наука и общество, Медицина
Амилоидные бляшки в мозге людей, погибших от болезни Альцгеймера

Рис. 1. Амилоидные бляшки в мозге людей, погибших от болезни Альцгеймера, хорошо видны даже при рутинном гистологическом окрашивании и действительно выглядят как крахмалоподобное плотное вещество, из-за чего и получили свое название. Изображение с сайта commons.wikimedia.org

Вскрылся научный обман длиной в десятилетия — ученый-нейробиолог систематически фальсифицировал данные о роли бета-амилоида в развитии болезни Альцгеймера. Сразу два независимых анализа изображений показали, что автор просто «подрисовывал» нужные ему полоски бета-амилоида на результатах электрофореза белков. Возможно, это заставит пересмотреть ведущую теорию возникновения этой болезни.

Комки и клубки

«Я теряюсь во дворе собственного дома. Я не знаю, куда шел, и забываю, как вернуться домой. <...> Пока мне удавалось вернуться обратно. <...> Меня пугает не незнание, а вопрос о том, когда я дойду до той черты, переступив которую, уже не смогу вернуться». Так описывает свои симптомы один из героев документального сериала «Проект «Альцгеймер»: Записи потерянной памяти» (The Alzheimer's Project). Болезнь Альцгеймера — самая распространенная причина деменции в пожилом возрасте. На ее долю приходится от 60 до 80% случаев старческого слабоумия, а по статистике США, более 10% людей в возрасте более 65 лет страдают этой болезнью.

Приведенная выше цитата хорошо описывает, насколько страшна болезнь Альцгеймера — ее неуклонное прогрессирование неизбежно приводит человека к полной утрате сознания, личности, способности общаться и обслуживать себя. И к смерти, если он за это время не умирает от других причин. Такая клиническая картина напоминает другую группу заболеваний — прионные болезни, развивающиеся из-за неправильной укладки белков в нейронах мозга. Отличие лишь в том, что болезнь Альцгеймера развивается куда медленнее, и ею невозможно заразиться.

Сходство это не случайно. Давно известно, что болезнь Альцгеймера тоже связана с неправильной структурой белков, и прежде всего — белка APP, расположенного на мембранах нейронов. У этого белка много функций — например, он участвует в формировании синапсов и защите от инфекций. Его расщепляют ферменты α-, β- и γ-секретазы, что приводит к образованию пептидов различной длины в зависимости от точки расщепления. Некоторые из этих пептидов способны слипаться в плотные комки (правильнее называть их бляшками), которые при окраске гистологическими красителями напоминают зерна крахмала (рис. 1). Поэтому вещество этих бляшек называется амилоидом (от греческого слова ἄμυλον — крахмал).

Амилоид откладывается вне нейронов, в межклеточном пространстве. Когда этого белкового «мусора» накапливается слишком много, нервные клетки начинают гибнуть.

Так как амилоидов много (и образовываться они могут не только из APP и не только в мозге), образующийся из APP амилоид называют бета-амилоидом, или Aβ. Собственно, название самого белка APP расшифровывается как Amyloid-beta precursor protein — белок-предшественник бета-амилоида.

Роль этого белка в развитии болезни изучена больше всего — во-первых, бета-амилоид (как уже было сказано) хорошо виден под микроскопом при патологоанатомическом исследовании. Во-вторых, все семейные формы болезни Альцгеймера с ранним началом вызываются мутациями в гене APP или в генах его метаболизма (кодирующих белки пресенилин-1 и пресенилин-2).

Но фатальная последовательность событий в мозге не заканчивается на бета-амилоиде (рис. 2). Внутри самих нейронов другой белок начинает укладываться неправильно. Речь идет о тау-белке, который в норме стабилизирует микротрубочки. Они, как рельсы, проходят внутри длинных отростков нейронов (аксонов), и по ним вдоль аксонов транспортируются различные вещества. При болезни Альцгеймера тау-белок начинает спутываться в клубки, и функционирование мозга становится похоже на работу железной дороги со строительным мусором на рельсах через каждый километр. В процесс также вступает нейромедиатор глутамат — он неконтролируемо высвобождается и чрезмерно активирует свои рецепторы, что приводит к гибели клетки.

Рис. 2. В основе болезни Альцгеймера лежит нарушение структуры белков головного мозга

Рис. 2. В основе болезни Альцгеймера лежит нарушение структуры белков головного мозга — белок APP образует амилоидные бляшки, а тау-белок спутывается в клубки. Это приводит к гибели нейронов и неуклонной утрате когнитивных функций. Рисунок с сайта biorender.com, с изменениями

На сегодняшний день наиболее обоснованной считается точка зрения, что бета-амилоид является первопричиной всех нарушений, и именно накопление бляшек бета-амилоида вне нейронов запускает каскад патологических изменений внутри них, включающий и спутывание тау-белка в клубки, и утечку глутамата... Такая теория называется теорией амилоидного каскада.

Сходство бета-амилоида и клубков тау-белка с прионами заключается не только в их форме и клинической картине заболевания, но и в кинетике процесса (J. M. Nussbaum et al., 2012. Alzheimer disease). По всей видимости, бета-амилоид и на молекулярном уровне ведет себя как прион — если в мозге формируются небольшие агрегаты бета-амилоида, они далее служат «ядрами конденсации», индуцируя переход других APP-пептидов в амилоидную форму и их дальнейшее «прилипание» к зародившемуся агрегату. Подобное происходит и с тау-белком. Разница лишь в том, что заразиться болезнью Альцгеймера через поедание мозга умерших от этой болезни (как куру и болезнью Крейтцфельдта — Якоба), по всей видимости, нельзя.

Тем не менее, некоторые сомнения у ученых все же иногда возникают — не в последнюю очередь, связанные с открытием неожиданных звеньев и факторов патогенеза, которые пока не встраиваются в теорию амилоидного каскада, как лишняя деталька в паззл. Например, определенные аллели гена аполипопротеина E увеличивают риск болезни Альцгеймера. Сюрприз в том, что основная функция этого белка — участие в транспорте холестерина. Таким образом, оказывается, что холестерин тоже как-то «причастен» к развитию болезни Альцгеймера. Но каким образом — пока неясно. В общем и целом, сомнения касаются того, является ли накопление бета-амилоида ведущим звеном патогенеза заболевания, или же его запускают какие-то другие механизмы, как, например, нарушение обмена холестерина или даже инфекции и воспаление!

Последнее предположение получило вторую жизнь в свете одной недавней работы — на органоидах мозга ученым удалось показать возможную роль самых банальных вирусов в запуске болезни Альцгеймера (D. M. Cairns et al., 2022. Potential Involvement of Varicella Zoster Virus in Alzheimer’s Disease via Reactivation of Quiescent Herpes Simplex Virus Type 1). Речь идет о вирусе простого герпеса 1 типа (ВПГ-1, том самом, который вызывает «простуду на губах») и вирусе ветряной оспы (вызывающем «ветрянку», чаще всего у детей). Об эти вируса «любят» заражать нервные клетки. Поодиночке они не вызывают в них изменений, характерных для болезни Альцгеймера, но вот если вирус ветряной оспы заразит нейроны, в которых уже «поселился» ВПГ-1 (что называется суперинфекцией), это приводит к быстрому отложению бета-амилоида и формированию клубков тау-белка. Таким образом, болезнь Альцгеймера может иметь и инфекционное происхождение.

Вопрос о патогенезе болезни очень важен, так как, не зная его в деталях, мы практически лишены шанса на разработку хоть сколько-нибудь действенного лекарства от нее. Сейчас для ее лечения применяются препараты, влияющие на действие нейромедиаторов (например, ривастигмин и мемантин). Они способны немного замедлить ухудшение памяти и мышления, но не предотвратить гибель нейронов, — поэтому со временем они теряют эффективность. Ученые не оставляют попыток создать лекарство, направленное на сам механизм развития болезни Альцгеймера — и в основном «целятся» именно в бета-амилоид.

Копировать-вставить

В 2006 году молодой нейробиолог Сильвен Лесне (Sylvain Lesné) с соавторами публикует в журнале Nature статью A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory, которая в то время показалась научному сообществу революционной. Уже тогда было понятно, что на тканевом уровне болезнь Альцгеймера связана с накоплением амилоидных бляшек, но какова именно роль бета-амилоида — не было до конца ясно.

Лесне с коллегами утверждали, что обнаружили олигомеры бета–амилоида с частицами массой 56 кДа, которые они коротко назвали Aβ*56. В первой статье постулировалось, что введение такого амилоида подопытным грызунам способствовало развитию у них изменений, которые у человека характеризовали болезнь Альцгеймера. Ну точь-в-точь прион! В последующих статьях тема Aβ*56 развивалась, но неизменным оставался один посыл: эти 56-килодальтонные олигомеры являются первопричиной всех молекулярных бед, постигающих нейроны заболевших.

Основным методом обнаружения белковых агрегатов заданной молекулярной массы в работах Лесне был вестерн-блоттинг (western blotting) — электрофорез белков с детекцией антителами. Проще говоря, белки различной молекулярной массы «разгонялись» в электрическом поле, образуя полосы в полиакриламидном геле. Конечно, изображения таких электрофореграмм включались в каждую статью. Статьи Лесне цитировались тысячи раз, и никто не заподозрил неладное, пока все не вскрылось случайным образом.

История разоблачения началась с того, что одному адвокату понадобилась помощь эксперта в щекотливом процессе против фармацевтической компании, запустившей в продажу препарат симуфилам. Клиенты адвоката — нейробиологи — пытались оспорить результаты исследований препарата и заявляли, что они сфальсифицированы. Адвокат позвонил Мэттью Шрэгу (Matthew Schrag) — нейробиологу и психиатру из Университета Вандербильта — и привлек его в качестве эксперта. Шрэгу удалось установить, что фальсификации действительно были. Но попутно он нашел еще кое-что интересное.

В целях экспертизы он посетил сервис постпубликационного рецензирования PubPeer, где ученые могут оставлять комментарии к работам своих коллег. Он искал статьи по болезни Альцгеймера, к которым были бы написаны критические комментарии. Но его внимание привлекли не только статьи по симуфиламу. Оказалось, что работы Лесне тоже «популярны» — коллеги оставляли на сервисе многочисленные сомнения в достоверности опубликованных им изображений вестерн-блоттинга белков. Шрэг заинтересовался и решил провести детальный анализ этих изображений, чтобы выявить признаки «подрисовки».

Он подверг компьютерному анализу архив публикаций Лесне за много лет, совмещая части изображений одну с другой. В результате в статьях нейробиолога обнаружились многочисленные точные совпадения полосок в разных местах, которые нельзя было объяснить случайным совпадением. Дело в том, что при вестерн-блоттинге полоски белков образуют «кляксы» с неровными краями, форма которых в значительной степени случайна. Точные совпадения могли указывать лишь на одно — Сильвен Лесне «подрисовал» часть полосок методом копирования-вставки на компьютере. «Подрисовка» локализовалась именно в области, отнесенной исследователем к Aβ*56. На рис. 3 наглядно объясняется методика выявления скопированных фрагментов на изображениях, которой пользовался Шрэг.

Рис. 3. Как определить, что данные на электрофореграмме сфальсифицированы путем копирования

Рис. 3. Как определить, что данные на электрофореграмме сфальсифицированы путем копирования: пошаговая инструкция на примере картинки-модели из редактора GIMP. а) Я нарисовал картинку, похожую на электрофореграмму, нанося полоски «от руки». Примерно такой же вид будут иметь пятна на реальных электрофореграммах. б) Для экономии сил часть полосок просто скопирована из ряда в ряд. Удастся ли вам определить, что я вас обманул? в) Обнаружив какие-то подозрительные совпадения в двух рядах, вы их выделяете, делаете из изображения цифровой негатив и раскрашиваете ряды красным и зеленым. Затем совмещаете ряды друг с другом в таком режиме, чтобы цвета при наложении комбинировались. г) Скопированные полосы совпадут полностью и будут монотонно желтыми из-за наложения красного и зеленого. Полосы, полученные добросовестно, будут иметь различные края — поэтому полного совпадения не получится. Будет наблюдаться красно-желто-зеленая «клякса». Такие действия повторяются много раз с разными изображениями. Большое количество подобных совпадений, скорее всего, указывает на масштабную фальсификацию и ставит опубликованные результаты под сомнение. Рисунок ⓒ Георгий Куракин

Кому теперь верить?

Описание выводов Шрэга было опубликовано в недавнем выпуске журнала Science и на какое-то время стала одной из главных новостей научного сообщества. Прежде чем публиковать результаты этого расследования, Science привлек еще двух экспертов по анализу изображений, которые перепроверили электрофореграммы Лесне и в целом подтвердили доводы Шрага. Масштабная фальсификация длиной в много лет действительно была.

Это беспрецедентный объем аналитической работы по выявлению фальсификаций в научных исследованиях, который когда-либо публиковался в Science. Андрей Заякин — российский физик и член сообщества «Диссернет», занимающегося выявлением научных фальсификаций в России, — прокомментировал это так: «Объем работы Шрэга потрясает — его можно назвать «Диссернетом из одного человека», через его руки прошли сотни полосок».

Вслед за расследованием Шрэга стали всплывать и другие неудобные подробности об амилоиде Aβ*56. Выяснилось, что его вообще никто не смог выделить! Но лишь одна группа исследователей опубликовала такие отрицательные результаты (G. M. Shankar et al., 2008. Amyloid β-Protein Dimers Isolated Directly from Alzheimer Brains Impair Synaptic Plasticity and Memory). Просто потому, что отрицательные результаты публикуются гораздо реже положительных. На момент публикации никто не обратил внимания, что Aβ*56 почему-то не найден.

Так что же теперь — гипотеза амилоидного каскада оказалась ошибочной? Пока такие выводы делать преждевременно. Сами представления о бета-амилоиде как о важнейшем пусковом факторе болезни Альцгеймера «держались» не только на работах Лесне и его мифическом Aβ*56: слишком много улик в пользу виновности бета-амилоида, от генетики до микроскопии. Мы теперь лишь знаем, что конкретно Aβ*56 выдуман и нарисован, — но возможную роль других форм бета-амилоида равно списывать со счетов. Даже другие олигомеры могут играть ту роль, которую Лесне приписал плоду своего воображения. Сам Шрэг говорит, что «более широкая история с олигомерами амилоида, возможно, переживет эту проблему, но следует задуматься об истоках этой ситуации».

Случившееся действительно заставляет задаться более важным вопросом: насколько мы можем верить науке и как наука может защититься от таких историй в будущем? От подобных манипуляций могла бы спасти тщательная проверка изображений и данных статьи перед публикацией, но пока неизвестно, смогут ли редакции научных журналов выработать какой-то общий стандарт и ему следовать (хотя призывы к этому звучат не в первый раз).

Моралью всей этой истории может послужить фраза Мэтью Шрэга из интервью в журнале Science: «Вы можете обманом опубликовать статью. Вы можете обманом получить степень. Вы можете обманом выиграть грант. Но вы не сможете обманом вылечить болезнь. Биологии все равно.»

Источник: C. Piller. Blots on a field? // Science. 2022. DOI: 10.1126/science.add9993.

Георгий Куракин

Предыдущие новости

Эволюция шипов у колюшек связана с изменениями регуляторных участков Hox-генов

У двух видов колюшек, относящихся к разным родам, внутривидовая изменчивость по важному адаптивному признаку — числу колючек на спине — связана с аллельными вариантами одного регуляторного участка ДНК в Hox-кластере. Нуклеотидные различия, влияющие на число шипов, у двух видов разные, что говорит о независимой эволюции этого признака за счет изменений одного участка ДНК.
14.09.2022  ∙  Александр Марков  ∙  Генетика, Эволюция, Ихтиология

Климатическая повестка проникает и в физику элементарных частиц

Исследования в физике элементарных частиц требуют больших энергозатрат и тем самым опосредованно влияют на климат. В недавней публикации впервые проводится сравнение пяти проектов будущей хиггсовской фабрики по энергопотреблению и по выбросам парниковых газов в расчете на один рожденный бозон Хиггса. В ближайшие годы стоит ожидать рост публикаций и мероприятий такой направленности.
12.09.2022  ∙  Игорь Иванов  ∙  Физика, Климат, ЦЕРН, LHC

На дне Индийского океана найдена порода архейского возраста

Исследуя поднятые со дна Индийского океана абиссальные перидотиты, ученые установили, что их возраст составляет 2,8 млрд лет и что по ряду характеристик они схожи с породами Капваальского кратона (расположенного на юге Африки). Предложена модель, согласно которой мантийные плюмы могут разрушать основание кратона и переносить его куски через астеносферу на тысячи километров.
09.09.2022  ∙  Александр Марфин  ∙  Геология, Минералогия

Истоки распространения Дельты в России: неведомый источник и воля случая

Исследование, выполненное большой группой российских генетиков и биоинформатиков, показало, что подавляющее большинство российских образцов Дельта-линии SARS-CoV-2 — потомки одного завозного случая или нескольких завозов из одного источника. Распространившийся вариант не имеет очевидных преимуществ над другими разновидностями Дельты, кроме исключительного везения.
08.09.2022  ∙  Галина Клинк  ∙  Вирусология, МГУ, Медицина, Наука в России, Генетика

Найдены мумии листрозавров, живших в начале триасового периода

Одно из уникальных мест на Земле, где соседствуют породы конца перми и начала триаса — бассейн Кару на юге Африки. Недавно он преподнес ученым поистине бесценную находку — окаменевшее стадо листрозавров, которые буквально высохли под лучами иссушающего солнца. Это позволило сохраниться не только скелетам, но и мягким тканям одного из немногочисленных родов животных.
05.09.2022  ∙  Анна Новиковская  ∙  Палеонтология

История «черной смерти» прослеживается до окрестностей Иссык-Куля

Известно, что «черная смерть» пришла из Средней Азии. Но откуда именно? Некоторые исследователи предполагали, что первичная вспышка произошла на территории современного Кыргызстана. Недавно биологи с помощью генетического анализа ДНК вызывающих чуму бактерий Yersinia pestis из пульпы зубов людей, умерших в середине XIV века, подтвердили эту версию.
01.09.2022  ∙  Георгий Куракин  ∙  Генетика, МГУ, Медицина, История

Впервые получено указание на «внутреннее очарование» в протоне

Идея, что в быстро летящем протоне может быть небольшая доля тяжелых «очарованных» кварков, была высказана почти полвека назад, но ее справедливость не удавалось подтвердить. Недавно коллаборация NNPDF, проанализировав огромный объем данных и обновив описание устройства протона, впервые получила указание на то, что очарованные кварки и антикварки действительно присутствуют в протоне.
30.08.2022  ∙  Игорь Иванов  ∙  Физика, Свойства адронов

Сахелантроп, возможно, был прямоходящим, но при этом хорошо лазил по деревьям

Сахелантроп — древнейший известный представитель гоминин. На основе изучения его бедренной кости ранее считалось, что сахелантроп передвигался по земле как шимпанзе — на всех четырех конечностях. В новой статье другой коллектив авторов, более детально изучив ту же кость, пришел к противоположному выводу: сахелантроп был прямоходящим примерно в той же степени, что и австралопитеки.
29.08.2022  ∙  Александр Марков  ∙  Антропология

Палеоспондил оказался важным звеном в ранней эволюции четвероногих позвоночных

Одним из самых загадочных палеозойских животных считается среднедевонский палеоспондил: его относили то к миногам, то к миксинам, то к панцирным, хрящевым или костистым рыбам, или вообще считали головастиком. Но оказалось, что палеоспондил имел сложный хрящевой мозговой череп, покрытый костной тканью, и скорее всего относился к ранним «плавниковым четвероногим».
24.08.2022  ∙  Андрей Журавлёв  ∙  Эволюция, Палеонтология, Зоология
В избранное