Отправляет email-рассылки с помощью сервиса Sendsay

"Элементы": новости науки

Подписаться Бесплатная «Золотая» новостная рассылка . Подписчиков 13.001 RSS
←   Июль 2008   →
 1
 2
 3
 4
 5
 6
 7
 8
 9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31


За последние 60 дней ни разу не выходила


Сайт рассылки: http://elementy.ru
Открыта: 09-05-2006

Автор
Редакция сайта "Элементы"

Статистика

13.001 подписчиков
0 за неделю
←   Все выпуски   →

Аутизм вызывают мутации нейронно-зависимых генов


Эволюция как сопротивление энтропии

Эволюция как сопротивление энтропии

Биологическая эволюция не просто создает новые формы — она создает формы, устойчивые к дальнейшей эволюции.

Статья доктора биологических наук Виктора Щербакова

Аутизм вызывают мутации нейронно-зависимых генов

16.07.2008

Аутизм становится серьезной проблемой во многих странах мира. Только в США, согласно имеющимся оценкам, свыше 1 500 000 человек страдают аутизмом в той или иной форме, причем число зарегистрированных случаев увеличивается ежегодно на 10–17 процентов. Фото с сайта schsuae.brinkster.net
Аутизм становится серьезной проблемой во многих странах мира. Только в США, согласно имеющимся оценкам, свыше 1 500 000 человек страдают аутизмом в той или иной форме, причем число зарегистрированных случаев увеличивается ежегодно на 10–17 процентов. Фото с сайта schsuae.brinkster.net

Генетики продолжают поиск наследственных изменений, вызывающих аутизм — серьезное нарушение интеллектуального развития. С помощью генетических анализов и изучения родословных удалось выявить 6 генов, связанных с симптомами этой болезни. Выявленные гены регулируют развитие межнейронных контактов (синапсов) и влияют на трансмембранный потенциал. Дисфункция этих генов нарушает развитие мозга и снижает способность к обучению.

Аутизм — тяжелое нейропсихическое заболевание, которое сопровождается различными расстройствами умственной деятельности, интеллектуальным недоразвитием, а в некоторых тяжелых случаях — симптомами шизофрении и эпилепсии. Симптоматика аутизма чрезвычайно разнообразна, что затрудняет анализ генетических основ болезни, хотя и общепризнанно, что заболевание это имеет в основном генетический (наследственный) характер.

Пока изучаются не столько генетические первопричины аутизма, сколько корреляции тех или иных симптомов с определенными мутациями. Таких мутаций известно уже немало. Так, макроскопические мутации встречаются в 1–2% случаях аутизма, еще в 10% регистрируются мелкие мутации — дупликации генов или делеции. Эти последние принято объединять под общим названием «изменение числа копий генов» (copy number variants, CNV). Если число копий гена равно 0, то это выпадение гена, или делеция, если две копии — то дупликация, но может быть и три копии, и пять, и т. д. Подобные CNV-мутации могут поражать различные локусы в хромосомах. По-видимому, аутизм, так же как и умственная отсталость и эпилепсия, развивается в результате взаимодействия множества наследственных изменений.

Большая международная команда генетиков, педиатров и психиатров из 14 научных и лечебных учреждений США, Турции, Саудовской Аравии, Пакистана и Кувейта провела исследование генетических составляющих аутизма с помощью составления родословных для семей, в которых имеются дети с симптомами аутизма. Родословные составлялись для семей арабского востока, где разрешены браки между родственниками и многоженство. Для исследования были выбраны 104 семьи (79 из них моногамные и 25 — с несколькими женами). В 88 семьях имелись случаи браков между кровными родственниками. Задачей составителей родословных было выявить рецессивные мутации, связанные с аутизмом. У детей от близкородственных браков такие мутации с высокой вероятностью могут переходить в гомозиготное состояние и проявляться в фенотипе, то есть приводить к развитию симптомов аутизма.

Как с помощью этой выборки выяснить, влияет ли выщепление гомозиготных мутаций на развитие аутизма? Кстати, на этот вопрос с помощью обычных генетических исследований ответить очень трудно. Ученые рассмотрели гендерное соотношение аутистов в семьях, где родители являются кровными родственниками и где не являются. Как правило, соотношение мальчиков и девочек среди аутистов — 4,8 : 1. В семьях с родственными браками это соотношение составило 2,6 : 1. Понятно, что единственная причина, из-за которой это соотношение могло измениться, — это выщепление рецессивных мутаций. В целом в пределах исследованной выборки близкородственные браки повышают вероятность рождения детей-аутистов примерно вдвое.

Ученым удалось обнаружить шесть генов, мутации в которых ведут к аутизму, если мутантные версии этих генов получены ребенком от обоих родителей. Один из них (c3orf58) у аутистов попросту отсутствовал (гомозиготная делеция). Остальные пять генов — NHE9, PCDH10, contactin-3, RNF8 и SCN7A присутствовали у аутистов, но работа этих генов оказалась нарушенной из-за мутаций.

Родословная семьи, в которой два брата-аутиста, гетерозиготные по мутации в гене NHE9, страдают эпилептическими припадками в большей или меньшей степени. Рис. из обсуждаемой статьи в Science
Родословная семьи, в которой два брата-аутиста, гетерозиготные по мутации в гене NHE9, страдают эпилептическими припадками в большей или меньшей степени. Рис. из обсуждаемой статьи в Science

Экспрессия этих генов связана с возбуждением нейронов и деполяризацией клеточных мембран. Известно, что при возбуждении нейрона вырабатывается набор транскрипционных факторов, которые включают или подавляют работу генов, регулирующих развитие и пластичность синапсов. У крысы, например, в момент возбуждения нейрона, включаются 1005 генов, которые так или иначе контролируют формирование новых синапсов. Вся эта генная система в конечном итоге определяет способность к обучению. Так вот, одним из таких «нейронно-зависимых» генов и оказался отсутствующий у некоторых аутистов c3orf58. Другой ген, PCDH10 (протокадхерин 10), работа которого оказалась остановлена у части аутистов, активизируется при работе нейронов гиппокампа — области мозга, участвующей в формировании памяти. Мутации, связанные с аутизмом, затрагивают те участки этого гена, к которым прикрепляются транскрипционные факторы, регулирующие его работу.

Те же транскрипционные факторы регулируют и работу гена NHE9. В этом гене мутация, ведущая к аутизму, представляет собой точечную замену цитозина на тимин в триплете CGA. В результате триплет, кодирующий аминокислоту аргинин, превращается в стоп-кодон (TGA) — сигнал об окончании синтеза белка. Мембранный белок, кодируемый мутантным геном NHE9, получается укороченным. Между тем этот белок участвует в процессах поляризации и деполяризации мембраны нейрона. Повреждение подобных белков может приводить к нарушениям в передаче нервных импульсов. Неудивительно, что аналогичная мутация обнаружена у крыс с симптомами эпилепсии. Более того, похожая мутация в родственном гене NHE6 недавно была обнаружена у одного пациента с симптомами эпилепсии и аутизма. Мутация гена NHE9 обнаружилась у двух братьев-аутистов из одной семьи, при этом ма! ть этих детишек также страдала задержкой речевого развития и другими нарушениями.

Мутация мембранного белка NHE9, ведущая к аутизму. Стрелка показывает место точечной мутации, превратившей триплет CGA (кодирует аминокислоту аргинин) в стоп-кодон (TGA). Рис. из обсуждаемой статьи в Science
Мутация мембранного белка NHE9, ведущая к аутизму. Стрелка показывает место точечной мутации, превратившей триплет CGA (кодирует аминокислоту аргинин) в стоп-кодон (TGA). Рис. из обсуждаемой статьи в Science

Развитие мозга контролируется, во-первых, комплексом генов, работа которых не зависит от вешних стимулов, и во-вторых, комплексом генов, экспрессия которых меняется в зависимости от возбуждения нейронов, то есть от опыта, приобретаемого в течение жизни. Мутации в первой группе генов могут вести к нарушениям формирования мозга и, как следствие, к тяжелым формам умственной отсталости. Мутации во второй группе генов вызывают разрыв взаимосвязи между внешними стимулами и развитием сети межнейронных контактов, снижая способность к обучению. Понятно, что нарушения второго типа формируются (и начинают проявляться) в период обучения, как это и происходит в случае с аутизмом. Авторы статьи в Science подчеркивают важность мутаций в генах второй группы, которые, с одной стороны, предопределяют развитие синаптической структуры, с другой — сами экспрессируются в зависимости от актива! ции нейронов.

Источник: Eric M. Morrow, Seung-Yun Yoo, Steven W. Flavell, Tae-Kyung Kim, Yingxi Lin, Robert Sean Hill, Nahit M. Mukaddes, Soher Balkhy, Generoso Gascon, Asif Hashmi, Samira Al-Saad, Janice Ware, Robert M. Joseph, Rachel Greenblatt, Danielle Gleason, Julia A. Ertelt, Kira A. Apse, Adria Bodell, Jennifer N. Partlow, Brenda Barry, Hui Yao, Kyriacos Markianos, Russell J. Ferland, Michael E. Greenberg, Christopher A. Walsh. Identifying Autism Loci and Genes by Tracing Recent Shared Ancestry // Science. 11 July 2008. V. 321. P. 218–223.

Елена Наймарк

Эта новость на «Элементах»
 

Предыдущие новости

15.07 Нейлоновые шарики моделируют движение континентов

Ученые из Нью-Йоркского университета провели эксперимент, в котором изучали взаимодействие конвективных течений в жидкости с плавающими в ней телами. Результаты этой работы могут найти применение в теории движения литосферных плит, в частности — предсказании движения континентов на нашей планете.

14.07 Реализован ключевой элемент оптофлюидных устройств

Французские физики научились создавать с помощью света длинные и тонкие жидкие оптоволокна. Это большой шаг на пути к созданию сложных оптофлюидных устройств — симбиозов оптики и микрофлюидики.

14.07 Расшифрован генетический механизм, позволяющий бактериям отличать «своих» от «чужих»

Американские микробиологи выявили в геноме бактерии Proteus mirabilis участок, отвечающий за самоидентификацию и взаимное узнавание. Мутации в этом участке могут приводить к мгновенному разделению популяции микробов на группы, относящиеся друг к другу как к чужакам и отказывающиеся образовывать смешанные скопления, что можно рассматривать как начальный этап видообразования.

11.07 Животные разносят семена деревьев эффективнее, чем ветер

Сокращение площади лесов сказывается на одних видах деревьев сильнее, чем на других. Проведенные в Испании исследования показали, что в районах, где лесов осталось мало, чаще встречаются виды деревьев, расселяющихся с помощью животных, чем в районах, где значительная часть лесов сохранилась. Таким образом, взаимодействие с животными помогает выживанию деревьев.

09.07 Металлический водород — сверхпроводник с наибольшей критической температурой?

Предварительные расчеты итало-немецкой группы физиков-теоретиков показывают, что металлический водород, находящийся под давлением около 4,5 млн атмосфер, может обладать наибольшей среди высокотемпературных сверхпроводников критической температурой перехода, равной 242 К (–31 градус Цельсия).

09.07 Подготовка к запуску Большого адронного коллайдера идет медленнее, чем ожидалось

Охлаждение LHC до рабочей температуры идет с запозданием на несколько недель. Первых протон-протонных столкновений следует ожидать не раньше октября. А в конце ноября ускоритель в любом случае будет остановлен на зиму, и заработает он вновь только весной 2009 года.
В избранное