Родился 27 июня (10 июля н.с.) в слободе Покровской (г. Энгельс на Волге) в семье врача. Учился в гимназии, после революции преобразованной в Единую трудовую школу. Сотрудничал с Покровской детской библиотекой-читальней, при которой организовывались для детей рабочих различные кружки, в том числе издавался и рукописный журнал, редактором и художником которого был Кассиль.
По окончании школы за активную общественную работу Кассиль получил направление в вуз. В 1923 поступает на математическое отделение физико-математического факультета Московского университета, специализируясь на аэродинамическом цикле. К третьему курсу начал всерьез думать о литературном труде. Через год написал свой первый рассказ, который был напечатан в 1925 в газете "Новости радио". Все свободное время отдавал чтению русской классики.
В 1927 познакомился с В.Маяковским, громоподобным талантом которого давно восхищался, начинает сотрудничать в журнале Маяковского "Новый Леф". Здесь были напечатаны отрывки из первой книги "Кондуит". Получил предложение сотрудничать в журнале "Пионер", где в это время работали М.Пришвин, А.Гайдар и др. Познакомился с С.Маршаком, встреча с которым определила творческий путь Кассиля как детского писателя. Из журналистики не уходил: более девяти лет работал в газете "Известия", ездил по стране и за рубеж, встречаясь
с интересными людьми, публикуя материалы в газетах для взрослых и детей. Вторая большая книга "Швамбрания" вышла в 1933 году.
Тематика повестей и романов, написанных впоследствии Кассилем, разнообразна: "Вратарь республики" (1937); "Черемыш - брат героя" (1938); "Маяковский - сам" (1940); "Дорогие мои мальчишки" (1944); "Ход белой королевы" (1956); "Улица младшего сына" (совместно с М.Полянским, 1949); "Чаша гладиатора" (1961) и другие.
Многие годы преподавал в Литературном институте им. М.Горького. Умер Л.Кассиль 21 июня 1970 года в Москве.